Reakcija odbacivanja transplantata. Imunitet na transplantaciju

(ROT) je imunološki proces usmjeren protiv tkiva stranih tijelu, presađenih tijekom transplantacijske operacije. Prati ga kompleks lokalnih (oteklina, upala) i općih (fenomeni intoksikacije, groznica, slabost) manifestacija, čija težina i brzina razvoja ovise o vrsti reakcije. Dijagnoza se postavlja proučavanjem kliničke slike, histološki pregled transplantiranih tkiva, niz laboratorijskih i instrumentalnih metoda ovisno o vrsti transplantacije. Liječenje se svodi na imunosupresivnu terapiju, primjenu citotoksičnih sredstava, a neki lijekovi se propisuju doživotno.

Opće informacije

Imunološke reakcije odbacivanja transplantata javljaju se pri korištenju alogenih (transplantiranih s osobe na osobu) ili ksenogenih (sa životinje na osobu) tkiva i organa. Autotransplantati, poput kože presađene s bedra na lice, imaju istu antigensku strukturu kao i druga tjelesna tkiva, pa ne izazivaju reakcije. Odbacivanje se iznimno rijetko događa kod transplantacije avaskularnih struktura - rožnice, neke hrskavice - jer u ovom slučaju nema kontakta stranih tkiva s imunokompetentnim stanicama. Stanje je bilo najčešća komplikacija u ranim danima transplantacije, ali u posljednjih godina postaje sve rjeđa, unatoč porastu broja kirurške operacije takvog tipa. To je zbog napretka u određivanju histokompatibilnosti tkiva davatelja i primatelja, razvoja više učinkovite metode imunosupresivna terapija.

Uzroci odbacivanja transplantata

Antigenska kompatibilnost tkiva određena je kombinacijom niza antigena - prije svega, glavnog histokompatibilnog kompleksa (šest glavnih antigena i niz sporednih ili sporednih). Osim toga, mogu djelovati i drugi proteinski antigeni kompleksi (AB0, proteini vezivnog tkiva). Na mnogo načina, reakcije odbacivanja slične su normalnom imunološkom odgovoru kada strani antigeni uđu u tijelo ili (u nekim slučajevima) reakcijama preosjetljivosti tipa 2 i 3. U njihovom razvoju sudjeluju humoralni i stanični mehanizmi imuniteta. Brzina pojave patoloških promjena u presatku ovisi o vrsti reakcije, aktivnosti imunološkog sustava primatelja i veličini antigenskih razlika između tkiva.

Uzrok fulminantnih vrsta odbacivanja transplantata je senzibilizacija tijela primatelja, zbog čega se tijekom transplantacije javljaju procesi slični reakcijama intolerancije uz stvaranje imunoloških kompleksa i aktivaciju sustava komplementa. Češći akutne vrste imunološke reakcije na transplantirana tkiva obično se razvijaju zbog nekompatibilnosti s MHC antigenima, u patogenezi je uključen pretežno stanični imunološki odgovor. Kronični oblici ROT-a uzrokovani su staničnim i humoralnim reakcijama, a često su uzrokovani pogrešnom imunosupresivnom terapijom propisanom nakon operacije.

Patogeneza

Procesi patogeneze reakcije odbacivanja transplantata razlikuju se kada različite forme ovo stanje. Hiperakutne ili munjevite reakcije uzrokovane su senzibilizacijom organizma na antigene presađenog organa, pa se javljaju kao intolerancija ili alergija. Kada tkivo alografta dođe u kontakt s krvlju primatelja, stimulira se stvaranje imunokompleksa koji se talože na unutarnja površina posude. Izazivaju aktivaciju sustava komplementa, ozbiljno oštećujući endometrij vaskularne mreže transplantata, što uzrokuje stvaranje višestrukih mikrotromba i vaskularnu embolizaciju. To dovodi do ishemije transplantiranih tkiva, njihovog oticanja, au nedostatku terapijskih mjera do nekroze. Brzina razvoja patoloških procesa je samo nekoliko sati ili dana.

Akutni i kronični tip ROT-a temelje se na procesima stanične imunološke reakcije, pa se takve reakcije razvijaju nešto sporije - tijekom nekoliko tjedana. U slučaju antigenske nekompatibilnosti transplantata i tkiva primatelja na pozadini odgovarajućeg ili povećana aktivnost priznaje se imunitet strane stanice makrofagi i T-limfociti (pomagači ili induktori). Potonji aktiviraju T-stanice ubojice, koje izlučuju proteolitičke enzime koji uništavaju stanične membrane struktura alografta. Rezultat je razvoj upalna reakcija u presađenom organu, čija težina ovisi o razini aktivnosti imunološki sustav. Tijekom dugotrajnog procesa moguće je povezivanje humoralni faktori imunost sa sintezom specifičnih protutijela usmjerenih protiv transplantacijskih antigena.

Klasifikacija

Postoji nekoliko oblika reakcije odbijanja, koji se razlikuju po brzini razvoja i broju kliničke manifestacije. Razlog za ovu razliku su različite vrste ROT, koje imaju različite stope pojavljivanja, kao i prevladavajući poraz određene strukture presatka. Poznavajući približni vremenski okvir za formiranje određene vrste imunološkog odgovora, stručnjak može odrediti njegovu prirodu i propisati optimalno liječenje. Postoje tri glavne klinički oblici reakcije intolerancije transplantiranog tkiva:

• Munjevito ili ultraoštro. Javlja se u prvim minutama ili satima nakon što je transplantirani organ "spojen" sa sustavnim krvotokom primatelja i uzrokovan je senzibilizacijom potonjeg na antigene transplantata. Karakteriziraju ga masivni mikrocirkulacijski poremećaji s ishemijskim fenomenima u alograftu i razvojem nekroze, dok je upala sekundarna.
• Začinjeno. Registriran tijekom prva tri tjedna nakon transplantacije, patogeneza se temelji na staničnom imunološkom odgovoru kada su davatelj i primatelj nekompatibilni. Glavna manifestacija je razvoj upalni procesi u transplantiranim tkivima njihova težina ovisi o aktivnosti imunološkog sustava.
• Kronično. Javlja se nekoliko mjeseci nakon transplantacije, može se ponavljati i jako ovisi o režimu imunosupresivne terapije. Razvija se putem staničnih i humoralnih mehanizama imunološkog odgovora.

Simptomi odbacivanja transplantata

Sve manifestacije odbacivanja alografta dijele se na sistemske, ovisno samo o patogenezi procesa i reaktivnosti imunološkog sustava, i lokalne, povezane izravno s transplantiranim organom ili tkivom. Među općim simptomima uvijek postoji povećanje temperature, zimica i groznica veće ili manje težine. Bilježe se manifestacije opće intoksikacije - glavobolja, mučnina, povraćanje, smanjenje krvni tlak. Simptomi intoksikacije tijela naglo se pojačavaju s razvojem procesa nekroze u presatku, u teškim slučajevima, u ovoj pozadini, može doći do toksigenog šoka.

Lokalne manifestacije ROT-a povezane su s transplantiranim organom i stoga mogu varirati kod različitih bolesnika. Kod transplantacije cijelog organa do izražaja dolaze simptomi uzrokovani poremećajem njegove funkcije - npr. kardialgija, aritmije, zatajenje srca tijekom transplantacije srca. Akutno zatajenje bubrega može biti povezano s reakcijom odbacivanja presađenog bubrega, zatajenje jetre - s jetrom. Kod alotransplantacije kožnog režnja dolazi do njegovog otoka, crvenila do ljubičaste nijanse i mogućeg dodavanja sekundarne bakterijska infekcija. Vrijeme pojave lokalnih i općih simptoma odbacivanja ovisi o njegovom obliku - fulminantni tip karakterizira teška reakcija unutar 2-3 sata nakon transplantacije, dok je akutni i kronične vrste može proći nekoliko tjedana ili čak mjeseci da se pojave.

Komplikacije

Najranija i najteža komplikacija reakcije odbacivanja presađenog tkiva je razvoj šoka povezanog s imunološkim procesima ili uzrokovanog intoksikacijom organizma. Nekroza i oštećenje tkiva presađenog organa, čiji je rad vitalan za tijelo (na primjer, srce), često dovodi do smrtni ishod. Neki stručnjaci uključuju komplikacije ROT-a: zarazne bolesti uzrokovan pojačanom imunosupresivnom terapijom. Dugoročno, u pozadini umjetnog smanjenja aktivnosti stanične imunosti, razvoj onkološke bolesti.

Dijagnostika

Značajka dijagnosticiranja reakcije odbacivanja transplantata je potreba da bude kao brza implementacija, što omogućuje ne samo poboljšanje stanja pacijenta, već i očuvanje transplantiranog organa. Neki istraživači uključuju brojne ROT dijagnostike: imunološka istraživanja provodi se prije operacije u fazi odabira donatora - tipiziranje spektra transplantacijskih antigena, određivanje biološke kompatibilnosti tkiva. Visokokvalitetna izvedba ovih testova omogućuje vam izbjegavanje razvoja hiperakutne reakcije i značajno smanjenje vjerojatnosti drugih oblika odbacivanja. Među dijagnostičke procedure izvedeni nakon transplantacije, najinformativniji su sljedeći:

• Laboratorijska istraživanja. Tijekom procesa odbijanja u opća analiza krv će otkriti znakove nespecifične upale - limfocitozu, povećan ESR. Studija imunološkog statusa omogućuje otkrivanje imunoloških kompleksa, povećanje razine komponenti komplementa (u fulminantnim oblicima) i imunoglobulina. Pod utjecajem imunosupresivne terapije rezultati testova mogu biti iskrivljeni, što se mora uzeti u obzir pri njihovom tumačenju.
• Instrumentalna istraživanja. Instrumentalne metode dijagnostika (radiografija, ultrazvuk, ultrazvuk, CT, MRI) koriste se za procjenu funkcionalna aktivnost i transplantacijske strukture - bubreg, jetra, srce, pluća. Općenito, ROT se očituje oticanjem organa, poremećajem njegovog funkcioniranja i prisutnošću poremećaja cirkulacije (ishemija, infarkt, nekroza). U kroničnim i rekurentnim vrstama reakcija, područja skleroze mogu se otkriti u strukturi presatka.
• Histološke studije. Biopsija tkiva alografta i njihova kasnija histološka i histokemijska studija zlatni je standard u određivanju ROT. Uz fulminantni tip reakcije, uzorak biopsije otkriva oštećene kapilare, perivaskularni edem, znakove ishemije i nekroze tkiva, biokemijske studije određuju imunološke komplekse na površini endometrija. Za kronične ili akutne vrste Nakon odbacivanja, otkriva se limfocitna infiltracija tkiva presatka i prisutnost područja ishemije i skleroze.

Pristupi dijagnosticiranju reakcija odbacivanja mogu se razlikovati ovisno o specifičnom presađenom organu. Na primjer, kod transplantacije bubrega, opće i biokemijska analiza urin, ultrazvuk i drugi ultrazvučni pregledi organa, s oprezom - ekskretorna urografija. U slučaju transplantacije srca neophodna je elektrokardiografija, ehokardiografija i koronarna angiografija.

Liječenje odbacivanja transplantata

Liječenje ROT-a sastoji se od smanjenja aktivnosti imunološkog odgovora; razvoj najučinkovitijeg učinkovite metode. Imunolog u suradnji s transplantologom uključen je u izradu režima liječenja. Razvoj imunološke tolerancije na antigene alografta smatra se obećavajućom tehnikom, no njezini su mehanizmi prilično složeni i još nisu dovoljno proučeni. Stoga je praktički jedina metoda liječenja i prevencije odbacivanja nespecifična imunosupresivna terapija, koja se provodi s nekoliko skupina lijekova:

• Steroidni lijekovi. Ova skupina uključuje prednizolon i njegove derivate, deksametazon i druge lijekove. Smanjuju brzinu proliferacije limfocita, antagonisti su mnogih upalnih čimbenika i učinkovito smanjuju težinu imunološkog odgovora. U nekim slučajevima tijek primjene ovih lijekova nakon transplantacije propisan je doživotno.
• Analozi dušičnih baza. Ti se lijekovi mogu integrirati u proces sinteze nukleinske kiseline i usporavaju ga u određenoj fazi, smanjujući brzinu stvaranja imunokompetentnih stanica i težinu procesa odbacivanja. U preventivne svrhe koriste se ubrzo nakon transplantacije organa.
• Sredstva za alkiliranje. Skupina lijekova koji se mogu vezati za DNK stanica i blokirati njihovu diobu. Lijekovi se koriste za akutne oblike ovo stanje zbog brzog i pouzdanog citotoksičnog učinka.
• Antagonisti folne kiseline. Vitamin B9 sudjeluje u sintezi određenih dušičnih baza i proliferaciji limfocita; njegovi antagonisti usporavaju razvoj imunološkog odgovora tijekom ROT. Sredstva se koriste za kronični oblici reakcije kao dio kompleksne terapije.
• Antibiotici. Odabrani lijekovi ova skupina (ciklosporin, kloramfenikol) blokira sintezu RNA, inhibirajući i stanične i humoralne imunološke reakcije. Ponekad se koristi doživotno nakon transplantacije kako bi se spriječilo odbacivanje.

Prema indikacijama, mogu se propisati i drugi lijekovi za poboljšanje stanja bolesnika - lijekovi za detoksikaciju, diuretici, srčani stimulansi, protuupalni i antipiretici. U slučaju težih komplikacija (šok, akutno zatajenje srca ili bubrega), potrebne su reanimacijske mjere i hemodijaliza. Kada se infekcija pojavi u pozadini imunosupresije, potrebna je pravovremena primjena antibiotika, antifungalnih ili antivirusnih (uzimajući u obzir prirodu patogena) sredstava.

Prognoza i prevencija

Prognoza za fulminantne vrste odbacivanja transplantata je nepovoljna u gotovo 100% slučajeva - potrebna je operacija uklanjanja transplantiranog organa, odabir novog donora i ponovna transplantacija. Istodobno, rizik od razvoja ROT-a tijekom sekundarne transplantacije povećava se nekoliko puta. Pravovremeno započinjanje imunosupresije kod akutnih ili kronične varijante Ovo stanje često omogućuje očuvanje alografta, ali povećava rizik od zaraznih komplikacija i vjerojatnost raka u budućnosti. Učinkovita prevencija odbacivanje je pažljiv odabir donatora za transplantaciju, provjera kompatibilnosti prema svim mogućim antigenski sustavi– posebno za MHC, najmanje 4 od 6 glavnih alela moraju biti kompatibilna. Prisutnost izravne krvne veze oštro smanjuje vjerojatnost razvoja patologije obiteljska povezanost između darivatelja i primatelja.

Pitanja za lekciju.

1. Definicija transplantacije. Vrste transplantacije ovisno o genetskoj stranosti antigena.

2. Imunološke karakteristike transplantata.

3. Osnovni mehanizmi transplantacijske imunosti.

4. Značajke izravnih i neizravnih mehanizama prepoznavanja transplantacijskih MHC molekula od strane limfocita T u okviru stanične adaptivne imunološke reakcije.

5. Važnost NK stanica u prepoznavanju transplantata.

6. Humoralni adaptivni imunološki odgovor i normalna antitijela kod odbacivanja transplantata.

7. Imunološke osnove hiperakutnog, akutnog i odgođenog odbacivanja transplantata.

8. Transplantacija koštana srž. Bolest presatka protiv domaćina.

9. Imunološka tolerancija, definicija, klasifikacija, mehanizmi nastanka.

Imunitet na transplantaciju. Imunološka tolerancija

Transplantacija nazvao presađivanje tkiva ili organa kirurški odstranjenih iz jednog organizma (donora) u unutarnju sredinu drugog organizma (primatelja).

Ako se presađivanje vrši između genetski stranih organizama jedna vrsta, onda se zove alotransplantacija, i tkivni antigeni - alloatigeni, reakcija imunološkog sustava – prema tome odgovor na aloantigene. Različiti tipovi – ksenogenski. Transplantacija od samog primatelja je autotransplantacija. Od genetski identičnih donora (identični blizanci).

Najveću ulogu u odbacivanju transplantata imaju antigeni MHC klase II, koji induciraju dominantno T-staničnu imunost.

Transplantacija tkiva je jatrogeni učinak koji nema prirodnih analoga u prirodi. Međutim, transplantacija se ne provodi vrlo rijetko u medicinske svrhe.

Imunitet na transplantaciju.

S imunološkog gledišta, transplantat sadrži - vlastite stanice davatelja sa stranim MHCI (to je strani protein, koji, kada se ljušti, prepoznaju dendritične stanice primatelja i receptor s kojim CD8 limfociti primatelja mogu komunicirati kao s vlastiti modificirani) + dendritične stanice donora sa stranim MHCI.

Reakcija transplantacije kombinira neke značajke citotoksičnog i upalnog oblika staničnog imunološkog odgovora. Ostvaruje se uz sudjelovanje i CD8 + i CD4 + T limfocita. Prve su glavne efektorske stanice odgovorne za smrt presađenih stanica; potonji osiguravaju razvoj imunološke upale, koja pridonosi smrti transplantiranog tkiva poremećajem trofizma i aktivacijom urođenih imunoloških čimbenika.

Aferentni dio imunološkog odgovora na alograft sastoji se od dva paralelna puta koji vode do aktivacije CD4+ i CD8+ T limfocita. Uključivanje CD4 + T stanica u odgovor događa se zbog migracije dendritičnih stanica iz presatka u regionalni limfni čvor. Fenomen “putničkih stanica” je poznat: da bi alogeni transplantat prepoznao imunološki sustav domaćina, on mora sadržavati stanice podrijetlom iz koštane srži, a kada se umjetno ispere, transplantat gubi svoju imunogenost.

Pokazalo se da T-stanice mogu prepoznati MHC molekule pomoću dva različita mehanizma – izravnog i neizravnog, posredovanog prezentacijom autolognih APC-a. U potonjem slučaju, prezentacija se ostvaruje klasičnim putem: molekula MHC, zajedno s drugim molekulama alogenih stanica, endocitozom ulazi u dendritične stanice, cijepa se u njihovim endosomima i uključuje se u sastav molekula MHC-II. Ovaj put predstavljanja obično se ostvaruje aktivacijom CD4 + T limfocita. U skladu s osnovnim zakonitostima razvoja imunološkog odgovora, ovaj se proces ostvaruje u regionalnom limfnom čvoru, u koji dendritične stanice sadržane u njemu migriraju iz presatka ("stanice putnika"). Oni su vjerojatno izvor donorskih MHC molekula.

Izravno prepoznavanje MHC antigena najčešće se ostvaruje aktivacijom CD8 + T stanica. U ovom slučaju, TCR izravno stupa u interakciju s alogenom MHC molekulom. Vjerojatno je izvor antigenskog signala putnička stanica – alogena dendritična stanica koja sama predstavlja molekulu MHC klase I T limfocitu primatelju. Vjeruje se da u tom procesu glavnu ulogu igra prepoznavanje ne antigenskog peptida (vjerojatno to uopće nije važno), već strukturnih značajki molekule MHC, koja se razlikuje od MHC domaćina. Očito, alogena dendritična stanica, poput singeneične stanice, daje kostimulacijske signale.

Formirajuće efektorske T-stanice oba tipa (Thl stanice i citotoksični T-limfociti) ulaze u cirkulaciju i, kao rezultat ekspresije kemokinskih receptora na svojoj površini, migriraju u žarišta upale, što uvijek prati transplantaciju, i pokreću reakcije koje dovode do tkiva odbijanje.

Zajedno s tim antigen-specifičnim stanicama, prirodne stanice ubojice migriraju u transplantat. zbog nepostojanja singenih MHCI molekula na ciljnim stanicama, kao i upalnih stanica, prvenstveno makrofaga.

Citotoksične stanice obje vrste provode citolizu preko perforin i Fas-ovisnih mehanizama. Dodatni doprinos odbacivanju alografta daje IFNy, koje luče citotoksične stanice oba tipa.

Pokazao je to i P. Medawar humoralna antitijela ne igraju značajnu ulogu u odbacivanju alografta. U nekim situacijama antitijela čak sprječavaju odbacivanje štiteći stanice transplantata od destruktivnih učinaka T limfocita. Na presađivanje alogena tkiva, protutijela nastala tijekom imunološkog odgovora na aloantigene doprinose reakciji odbacivanja. Oni mogu difundirati u transplantat, formirati imunološke komplekse s membranskim antigenima njegovih stanica, privlačeći makrofage i uzrokujući njihovu FcR-ovisnu aktivaciju.

Normalna antitijela. Kod transplantacije ksenografta, protutijela mogu igrati ključnu ulogu u odbacivanju. Međutim, to nisu imunološka, ​​već prirodna protutijela na a-glikan glikane) dio su membranskih glikoproteina stanica većine životinja, ali ih nema kod ljudi. Kao rezultat toga, razvija se brza reakcija, popraćena vazospazmom, podsjećajući na reakciju drugi set alograftu.

Limfna infiltracija jedna je od najtipičnijih morfoloških manifestacija transplantacijske reakcije.

Odbacivanje presatka s kliničke točke gledištaDogađa se:

hiperakutan- na operacijskom stolu;

akutan- tijekom prvih mjeseci nakon transplantacije;

Odgođena- nekoliko godina nakon transplantacije. Super oštro odbijanje javlja tijekom ili kratko nakon operacije. U tom se slučaju razvija okluzija krvne žile, povezujući transplantat s tijelom. To se događa ako je tijelo primatelja već imunizirano antigenima davatelja ili antigenima koji unakrsno reagiraju s antigenima davatelja, a primatelj u krvi ima dovoljnu količinu protutijela na tkivne antigene stijenki krvnih žila ili krvnih stanica davatelja. . Ova antitijela odmah “sjedaju” na stijenke transplantacijskih žila, aktiviraju komplement i sustav zgrušavanja krvi, što za posljedicu ima brzu vaskularnu trombozu i gašenje organa.

Akutno odbacivanje - ovo je normalan primarni imunološki odgovor na transplantat u odsutnosti imunosupresije lijekovima. Svi poznati efektorski mehanizmi imunološke upale mogu biti uključeni u destrukciju presatka.

Odgođeno odbijanje mehanizmi su slični akutnom, ali samo kao rezultat učinkovite imunosupresije indukcija imunološkog odgovora je odgođena nekoliko godina.

Transplantacija koštane srži. Bolest presatka protiv domaćina

Posebno mjesto u transplantacijskoj praksi zauzimaju transplantacije stanica koštane srži. Prvo, provode se u obliku infuzija staničnih suspenzija, umjesto presađivanja čvrstog tkiva. Drugo, alogena transplantacija koštane srži mobilizira imunološke mehanizme koji se razlikuju od onih kod transplantacije čvrstog organa. Treće, takva transplantacija nosi rizik od imunološke agresije presađenog tkiva.

Transplantacija alogene koštane srži koja sadrži limfocite T može biti osnova za pojavu bolest presatka protiv domaćina(GVHD).

Akutna reakcija presatka protiv domaćina razvija se unutar 100 dana nakon zračenja i transplantacije koštane srži.

Najčešće se uočava oštećenje triju "cilja" - kože (epidermisa), jetre (epitela). žučnih vodova, ali ne i hepatociti) i probavni trakt (sluznica). Manifestacije GVHD u ovom slučaju su osip, žutica, proljev i crijevna krvarenja. Masivna deskvamacija epitela crijevne sluznice ili opsežni nekrotični procesi mogu biti fatalni.

Kronična reakcija presatka protiv domaćina razvija se kasnije od 100 dana nakon transplantacije koštane srži. Manifestira se fibrozom i atrofičnim procesima bez nekroze. Zahvaćena su ista epitelna tkiva i organi kao kod akutni oblik bolesti, kao i pluća.

Opće prihvaćeni pristup sprječavanju reakcije presatka protiv domaćina je uklanjanje T stanica iz transplantirane koštane srži. Time se sprječava razvoj bolesti, ali se otežava usađivanje presađenih stanica u koštanu srž primatelja.

U klinička taktika transplantacije Odlučujuću ulogu imaju dva postupka: izbor davatelja transplantata i imunosupresija.

Uobičajeni materijal za transplantaciju su organi dobiveni neposredno nakon smrti (najčešće u nesrećama) ili kriokonzervirani organi. Postoje međunarodne banke organa, a ako je potrebna transplantacija, na temelju analize baze podataka odabire se maksimalno kompatibilan darivatelj. U ovom slučaju uzimaju se u obzir antigeni polimorfnih lokusa HLA - DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, A, B, C. Genetska kompatibilnost ključna je za uspjeh transplantacije HLA razreda II, posebno DRB. Među proizvodima gena HLA razred I najveća vrijednost imaju antigene HLA- B. Pokazalo se da uz punu kompatibilnost gena D.R. I U i odgovarajuću imunosupresiju, presađivanje donorskog bubrega unutar godinu dana događa se u 90% slučajeva, dok uz maksimalnu nekompatibilnost za ove gene (razlike u 4 alela) i istu supresivnu terapiju - u 70% slučajeva

Transfuzija krvi

Posebna mogućnost alogene transplantacije tkiva je transfuzija krvi. Ovaj postupak je široko korišten u medicinskoj praksi nakon otkrića K. Landsteinera (DO.Landsteiner) 1900. krvne grupe bile su prvi uspostavljeni sustavi antigenskog polimorfizma kod ljudi.

Crvena krvna zrnca nemaju MHCI.

Značajka aloantigenskog sustava, važna za transfuziju krvi, je već spomenuta prisutnost u ljudskom krvnom serumu prirodnih protutijela na nedostajuće antigene - A I U sa I krvnom grupom U s krvnom grupom II i A s krvnom grupom III; kod IV krvne grupe nema prirodnih antitijela. Ova antitijela pripadaju izotipu IgM. Vjerojatno su proizvodi B1 stanica. Protuskupinska protutijela nazivaju se izoaglutinini i označavaju se grčkim slovima koja odgovaraju latinskim oznakama antigena koje prepoznaju, na primjer, izoaglutinin a je anti-A protutijelo. Reakcija aglutinacije služi za određivanje krvnih grupa. U prisutnosti komplementa, antiskupinska protutijela uzrokuju lizu antigen-pozitivnih crvenih krvnih stanica.

Dakle, prisutnost u primatelju već postojećih protutijela na antigene donora dovodi do lize transfuziranih eritrocita i stvaranja imunoloških kompleksa koji sadrže protutijela i fragmente membrane eritrocita.

Budući da je količina ubrizgane krvi u pravilu znatno manja od ukupnog volumena primatelja, njezina aglutinirajuća sposobnost obično je izravnana. Zato prisutnost protutijela na antigene eritrocita domaćina u transfuziranoj krvi obično ne uzrokuje patološke posljedice. Prethodno su na temelju toga formulirana pravila za transfuziju krvi, prema kojima su se osobe s krvnom grupom I smatrale univerzalnim darivateljima, a osobe s grupom IV kao univerzalnim primateljima. Trenutno općeprihvaćena praksa dopušta transfuziju krvi samo ako su davatelj i primatelj potpuno kompatibilni s antigenima ABO sustava.

Najzaštićeniji “transplantat” od imunološkog napada je fetus u maternici trudnice.

Fenomen suprotan imunološkom odgovoru i imunološkom pamćenju. Očituje se izostankom specifičnog produktivnog imunološkog odgovora organizma na antigen zbog nemogućnosti njegovog prepoznavanja.

Za razliku od imunosupresijenološka tolerancija pretpostavljapočetni nereagiranje imunološkog sustavastanice šatora na određeni antigen.

Imunološka tolerancija je uzrokovana antigeni, koji su bili imenovani tolerogene. Međutim, to mogu biti gotovo sve tvari najtolerogenijiTo imaju polisaharidi.

Imunološka tolerancija događa se:

prirođena

stečena.

Primjer urođena tolerancija je nedostatak uređivanja imunološkog sustava prema vlastitim antigenima.

Kupljen tole rane gustoća može nastati unošenjem u organizam tvari koje potiskuju imunološki sustav (imunosupresivi), ili unošenjem antigena u embrionalnom razdoblju ili u prvim danima nakon rođenja jedinke.

Stečenatolerancija Može biti:

aktivan

pasivno.

Aktivna tolerancija nastaje unošenjem u organizam tolerogena koji stvara specifičnu toleranciju.

Pasivna tolerancija mogu izazvati tvari koje inhibiraju biosintetsku ili proliferativnu aktivnost imunokompetentnih stanica (antilimfocitni serum, citostatici i dr.).

Imunološka tolerancija se razlikuje posa specifičnošću – usmjerena je striktnoodređene antigene.

Po stupnju raseekstenzivnost razlikovati:

polivalentan

podijeljena tolerancija.

Polivalentan tolerancija javlja se istovremeno kao odgovor na sve antigene determinante koje čine određeni antigen.

Zapodjela, ilijednovalentan , tolerancija karakterizira selektivna imunost na neke pojedinačne antigene odrednice.

Stupanj izraženosti imunološke tolerancije značajno ovisi o nizu svojstava makroorganizma i tolerogena. Da, na iskazivanje tolerancije utječe na:

1. stanje imunoreaktivnosti organizma.

Imunološku toleranciju lakše je izazvati u embrionalnom razdoblju razvoja iu prvim danima nakon rođenja, a najbolje se očituje kod životinja sa smanjenom imunoreaktivnošću i određenim genotipom.

Od karakteristika antigena koje određuju uspješnost indukcije imunološke tolerancije potrebno je istaknuti stupanj njegove stranosti organizmu te prirodu, dozu lijeka i trajanje izloženosti antigena organizmu. Najveći Tole velikodušnost imati najmanje vanzemaljac u odnosu na tjelesne antigene koji imaju mali molekularne težine i visoke homogenost. Toleranciju je najlakše razviti za antigene neovisne o timusu, primjerice bakterijski polisaharidi.

Važno u indukcija imunologička tolerancija imati:

doza antigena

trajanje njegovog utjecaja.

Tolerancija se razlikuje:

visoka doza

niska doza

Tolerancija na visoke doze uzrokovane unošenjem velikih količina visoko koncentriranog antigena. U ovom slučaju postoji izravan odnos između doze tvari i učinka koji proizvodi.

Tolerancija niske doze , naprotiv, uzrokuje ga vrlo mala količina visoko homogenog molekularnog antigena. Odnos doza-učinak u ovom je slučaju obrnut.

U pokusima se tolerancija javlja nekoliko dana, a ponekad i sati nakon primjene tolerogena i u pravilu se manifestira tijekom cijelog vremena njegovog kruženja u tijelu. Učinak slabi ili prestaje uklanjanjem tolerogena iz organizma. Obično se imunološka tolerancija promatra kratko vrijeme - samo nekoliko dana. Da bi se to produžilo, potrebne su ponovljene injekcije lijeka.

Mehanizmi tolerancije su različiti i nisu u potpunosti dešifrirani. Poznato je da se temelji na normalnim procesima regulacije imunološkog sustava.

Postoje trinajvjerojatniji uzroci razvoja imunološkognološka tolerancija:

1. Eliminacija antigen-specifičnih limfocitnih klonova iz tijela.

Blokada biološke aktivnosti imunokompetentnih stanica.

Brza neutralizacija antigena antitijelima.

U pravilu, klonovi autoreaktivnih T- i B-limfocita prolaze kroz eliminaciju ili deleciju. rani stadiji njihovu ontogenezu. Aktivacija antigen-specifičnog receptora (TCR ili BCR) nezrelog limfocita izaziva apoptozu u njemu. Ovaj fenomen, koji osigurava nereagiranje na autoantigene u tijelu, tzv središnjinema tolerancije.

Glavna uloga u blokiranju biološke aktivnosti imunokompetentnih stanica pripada imunocitokinima. Djelovanjem na odgovarajuće receptore mogu uzrokovati niz “negativnih” učinaka. Na primjer, proliferaciju T i B limfocita aktivno inhibira 3-TGF. Diferencijacija TO pomagača u T1 može se blokirati s IL-4, -13, a u T2 pomagača s γ-IFN. Biološku aktivnost makrofaga inhibiraju T2 pomoćni proizvodi (IL-4, -10, -13, (3-TGF, itd.).

IgG potiskuje biosintezu u B limfocitu i njegovu transformaciju u plazma stanicu. Brza inaktivacija molekula antigena protutijelima sprječava njihovo vezanje na receptore imunokompetentnih stanica – eliminira se specifični čimbenik aktivacije.

Adaptivni prijenos imunološke tolerancije na intaktnu životinju moguć je uvođenjem imunokompetentnih stanica uzetih od donora. Tolerancijamože se i umjetno poništiti:

Za ovo potrebno je aktivirati imunološkisustav adjuvansa, interleukina ili promijeniti smjer njegove reakcije imunizacijom modificiranim antigenima.

Drugi način - ukloniti iz tijelatolerogen ubrizgavanjem specifičnih antitijela ili provođenjem imunosorpcije.

Fenomen imunološke tolerancije od velike je praktične važnosti. Koristi se za rješavanje mnogih važnih medicinskih problema, kao što su transplantacija organa i tkiva, suzbijanje autoimunih reakcija, liječenje alergija i drugih patoloških stanja povezanih s agresivnim ponašanjem imunološkog sustava.

Transplantacija je čin prijenosa stanica, tkiva ili organa iz jednog organizma u drugi. Neispravan organski sustav može se ispraviti presađivanjem organa (kao što su bubreg, jetra, pluća ili gušterača) od donora. Međutim, imunološki sustav ostaje najveća prepreka transplantaciji kao uobičajeno liječenje. Imunološki sustav je razvio složene i učinkovite mehanizme za borbu protiv stranih agenasa. Ti su mehanizmi također uključeni u odbacivanje transplantiranih organa koje imunološki sustav primatelja prepoznaje kao strane.

Opseg imunološkog odgovora na presađivanje dijelom ovisi o stupnju genetske neadekvatnosti između presađenog organa i domaćina. Ksenografti, koji su transplantati između članova različiti tipovi, imaju najveću diskrepanciju i uzrokuju maksimalni imunološki odgovor. Autografti, koji su presađivanja s jednog dijela tijela na drugi (kao što su presađivanja kože), nisu strano tkivo i stoga ne uzrokuju odbacivanje. Izotransplantati, koji su transplantati između genetski identičnih jedinki (monozigotnih blizanaca), također ne podliježu odbacivanju.

Alografti su presađivanja između pripadnika iste vrste koji se genetski razlikuju. Ovo je najčešći oblik transplantacije. Opseg u kojem se alografti podvrgavaju odbacivanju presatka dijelom ovisi o stupnju sličnosti ili histokompatibilnosti između davatelja i primatelja.

Opseg i vrsta odgovora također varira ovisno o vrsti presatka. Neki organi, poput oka i mozga, imunološki su privilegirani (to jest, imaju minimalan broj ili nimalo stanica imunološkog sustava i mogu tolerirati čak i neprikladne implantate). Presađivanje kože u početku nisu vaskularizirani, tako da nema zatajenja dok se ne razvije opskrba krvlju. Srce, bubrezi i jetra snažni su vaskularni organi i rezultiraju intenzivnim stanično posredovanim odgovorom u domaćinu.

Antigeni odgovorni za odbacivanje genetski neprikladnih tkiva nazivaju se histokompatibilni antigeni. Oni su produkti gena histokompatibilnosti. Histokonjugirani antigeni kodirani su na više od 40 lokusa, ali lokusi odgovorni za najteže reakcije odbacivanja alografta nalaze se na glavnom histokompatibilnom kompleksu.

U ljudi, glavni kompleks histokompatibilnosti naziva se sustav humanih leukocitnih antigena. Drugi antigeni uzrokuju samo slabije reakcije, ali kombinacije nekoliko malih antigena mogu izazvati jake reakcije odbacivanja. Glavne molekule kompleksa histokompatibilnosti podijeljene su u 2 klase. Molekule klase I tipično se eksprimiraju na svim stanicama s jezgrom, dok se molekule klase II eksprimiraju samo na posebnim stanicama koje predstavljaju antigen kao što su dendritične stanice, aktivirani makrofagi i B stanice. Fiziološka funkcija MHC molekule trebaju predstavljati antigene T-stanične peptide, budući da limfociti T prepoznaju antigen samo ako su prezentirani u kompleksu s MHC-om. Molekule klase I odgovorne su za predstavljanje antigenskih peptida iz stanice (na primjer, antigeni iz intracelularnih virusa, tumorski antigeni, autoantigeni) u CD8 T stanicama. Molekule klase II sadrže izvanstanične antigene kao izvanstanične bakterije za CD4 T stanice.

Imunološki odgovor na transplantirani organ sastoji se od staničnih (posredovanih limfocitima) i humoralnih mehanizama posredovanih protutijelima. Iako su uključeni i drugi tipovi stanica, T stanice su središnje u reakciji odbacivanja presatka. Reakcija odbacivanja sastoji se od faze senzibilizacije i faze efektora.

Tijekom faze senzibilizacije, CD4 i CD8 T stanice prepoznaju alogenu ekspresiju na stranim stanicama transplantata pomoću svojih T staničnih receptora. Za identifikaciju antigena potrebna su dva signala. Prvi od njih je osiguran interakcijom T-staničnog receptora s antigenom predstavljenim molekulama histokompatibilnog kompleksa, a drugi interakcijom kostimulacijskog receptora/liganda na površini T-stanica.

U fazi senzibilizacije postoje takozvani izravni i neizravni putovi, od kojih svaki dovodi do stvaranja različitih kompleksa svih specifičnih klonova T-stanica.

U izravnom putu, T-stanice domaćina prepoznaju intaktne MHC alomolekule na površini donorske ili stimulirajuće stanice. T stanice domaćina prepoznaju donorsko tkivo kao strano. Ovaj put, to je vjerojatno dominantan put uključen u rani aloimuni odgovor.

Na neizravan način, T stanice prepoznaju obrađeni aloantigen, predstavljen kao peptidi iz pojedinačnih stanica koje prezentiraju antigen. Sekundarni odgovori, poput onih koji se javljaju kod kroničnog ili kasnog akutnog odbacivanja, uključuju proliferativne T-stanične odgovore koji uključuju peptide koji su prethodno bili imunološki tihi. Ova promjena u obrascu odgovora T stanica naziva se prijelaz epitopa ili proliferacija.

Čimbenici ovisni i neovisni o aloantigenu doprinose efektorskim mehanizmima u fazi efektora. U početku, neimunološki "odgovori na ozljedu" uzrokuju nespecifični upalni odgovor. Stoga se antigenska prezentacija T stanica povećava kako se povećava ekspresija adhezijskih molekula, glavnog histokompatibilnog kompleksa klase II, kemokina i citokina. Također potiče otpuštanje nepromijenjenih topivih MHC molekula. Jednom aktivirane, CD4-pozitivne T-stanice pokreću reakcije preosjetljivosti odgođenog tipa posredovane makrofagima i osiguravaju B-stanice za proizvodnju protutijela.

Nakon transplantacije aktiviraju se razne T-stanice i citokini, poput IL-2 i IFN-γ. Zatim su eksprimirani L-kemokini, IP-10 i MCP-1, potičući intenzivnu infiltraciju makrofaga u alograft. IL-6, TNF-α, inducibilna sintaza dušikovog oksida i faktori rasta također igraju ulogu u ovom procesu. Čimbenici rasta, uključujući TGF-β i endotelin, uzrokuju proliferaciju glatkih mišića, intimno zadebljanje, intersticijsku fibrozu te transplantaciju bubrega i glomerulosklerozu.

Endotelne stanice aktivirane citokinima i makrofagima izvedenim iz T stanica izražavaju glavni histokompatibilni kompleks klase II, adheziju i kostimulatorne molekule. Oni mogu predstaviti antigen i tako regrutirati više T stanica, pospješujući proces odbacivanja. CD8-pozitivne T-stanice posreduju stanično-posredovane citotoksične odgovore ili "smrtonosnim šokom" ili, obrnuto, indukcijom apoptoze.

Reakcije odbacivanja transplantata klasificiraju se kao hiperakustične, akutne i kronične.

Kod hiperakutnog odbacivanja presatka, presađeno tkivo se odbacuje u roku od nekoliko minuta do sati jer se vaskularizacija brzo uništava. Automatsko humoralno odbacivanje je posredovano i događa se jer primatelj već ima antitijela protiv transplantata, što može biti uzrokovano prethodnom transfuzijom krvi, višestrukom trudnoćom, prethodnom transplantacijom ili ksenograftima protiv ljudi koji već imaju antitijela. Kompleks antigen-antitijelo aktivira sustav komplementa, uzrokujući masivnu trombozu u kapilarama, što sprječava vaskularizaciju presatka, a bubrezi su najosjetljiviji na prekomjerno odbacivanje. Jetra je relativno otporna, vjerojatno zbog dvostruke opskrbe krvlju, ali najvjerojatnije zbog nepotpunih imunoloških svojstava.

Akutno odbacivanje presatka posredovano je limfocitima koji se aktiviraju protiv donorskih antigena, uglavnom u limfoidna tkiva primatelj. Dendritičke stanice donora (koje se nazivaju i druge bijele krvne stanice) ulaze u krvotok i funkcioniraju kao stanice koje predstavljaju antigen.

Odgođeni odgovor na odbacivanje transplantata razvija se nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon što se epizode akutnog odbacivanja povuku. Posreduju se i antitijela i stanice. Kronično odbacivanje javlja se kao fibroza i ožiljci u svim transplantiranim organima, ali specifični histopatološki uzorak ovisi o transplantiranom organu. Kod srčanih transplantata kronično odbacivanje javlja se kao ubrzana ateroskleroza koronarne arterije. Transplantirana pluća pojavljuju se kao bronhiolitis. Kod transplantacije jetre, kronično odbacivanje karakterizira nestanak sindroma žučnog kanala. U primatelja bubrega kronično odbacivanje (nazvano kronična alograftska nefropatija) javlja se kao fibroza i glomerulopatija.

Histološke promjene u reakciji odbacivanja presatka odvijaju se u nekoliko faza:

• Rani stadij je upalna infiltracija u transplantatu oko kapilara i venula limfocita, makrofaga i plazma stanica. Tromboza se razvija u posudama presatka, što dovodi do ishemije tkiva i početka njegovog uništenja.
• Drugog do trećeg dana povećava se broj perivaskularnog upalnog infiltrata kao rezultat invazije novih stanica i proliferacije postojećih stanica. Ovdje dominiraju limfociti, plazma stanice i pirofilne stanice. Fibronoidna nekroza, koja uzrokuje trombozu u novim žilama, često se razvija u stijenci žile.
• Završna faza - pojavljuju se leukociti i makrofagi upalni infiltrat. Oštećenje membrane presatka nastaje kod transplantacije zbog enzima koji se oslobađaju iz aktivirane membrane limfocita. To dovodi do poremećaja kalij-natrijeve pumpe ciljne stanice, praćeno oticanjem i raspadom. Razgradnja staničnih i tkivnih komponenti transplantata dovodi do otkrića njegovih antigenskih struktura, koje induciraju imunološki odgovor, pretvarajući imunološki odgovor u začarani krug.
• Neuspjeh grafta - Rok za alogeno odbacivanje grafta je 7-14 dana.

Kao što je gore spomenuto, alograft opskrbljen stranim antigenskim strukturama inicira imunološki odgovor kod primatelja. Kao rezultat toga razvija se reakcija “odbacivanja” koja se klinički naziva kriza odbacivanja.

Prema klinička slika Kriza odbacivanja, predložena je njezina klasifikacija, koja odgovara određenim imunološkim značajkama.

Postoje različite vrste odbijanja:

1) hiperakutni, koji se razvija odmah nakon povezivanja transplantata s krvotokom primatelja;

2) akutna, koja se razvija tijekom prva tri tjedna nakon transplantacije;

3) kronični, promatran nakon nekoliko mjeseci ili godina.

Mehanizam hiperakutnog odbacivanja je posljedica presenzibilizacije

primatelja na antigene HLA sustava davatelja, tj. povezuje se s prisutnošću već postojećih protutijela u primatelja. Kao što je već navedeno, materijalni supstrat presenzibilizacije su antigeni HLA sustava koji induciraju humoralni imunološki odgovor kod primatelja i prije transplantacije zbog transfuzije krvi, trudnoće ili liječenja programskom hemodijalizom. Funkcija alogenog bubrega (izlučivanje mokraće) tijekom neposredne krize odbacivanja prestaje u prvim minutama ili satima nakon transplantacije. Dokaz da su već postojeća protutijela uzrok hiperakutne krize odbacivanja je činjenica da nestaju iz periferna cirkulacija primatelja odmah nakon povezivanja transplantata s krvotokom. Ova antitijela su fiksirana u transplantiranom bubregu, što je dokazano rezultatima imunofluorescencije i elektronske mikroskopije.

U hiperakutnoj krizi odbacivanja, već postojeća protutijela oštećuju presatak ili zbog svog izravnog djelovanja, primarno na endotel kapilara bubrežnog glomerula putem mehanizma lize ovisne o komplementu, ili zbog razvoja imunološke upale s sudjelovanje sustava komplementa, praćeno poremećajima hemokoagulacije. U tom slučaju kompleks antigen-antitijelo, koji nastaje kada se protutijela fiksiraju na antigene determinante stanica alogenog bubrega, aktivira komplement, što rezultira agresivnim djelovanjem prema kapilarnim stanicama bubrežnih glomerula. Razvija se imunološka upala koja uključuje mehanizme hemokoagulacije, što dovodi do taloženja fibrina i stvaranja krvnih ugrušaka u žilama presatka. Poremećen protok krvi u transplantatu dovodi do odbacivanja - konačnog rezultata imunološkog sukoba.

Mehanizam akutnog odbacivanja. U patogenezi akutne krize odbacivanja koja nastaje kao posljedica nedovoljne imunosupresivne terapije glavnu ulogu ima stanična komponenta imuniteta, iako se ne može kategorički poreći sudjelovanje humoralnih reakcija; Patogeneza akutne krize odbacivanja temelji se na principu imunološkog prepoznavanja "stranog". Prva razina ovog mehanizma je faza prepoznavanja stranog antigena, a završna faza je interakcija efektorske stanice, u ovom slučaju CD8+ T stanice (senzibilizirane citotoksični limfocit), s ciljnom stanicom i provedbom ubijajućeg učinka.

Imunološko prepoznavanje antigena HLA sustava davatelja odvija se na dva načina: izravno i neizravno.

Izravno prepoznavanje temelji se na činjenici da se antigeni davatelja u obliku peptida prezentiraju na prepoznavanje T limfocitima primatelja od strane stanica koje prezentiraju antigen samog davatelja. U pravilu su to takozvani “putnički leukociti”, koji imaju fenotip dendritičnih stanica. To su bijele krvne stanice koje ostaju u bubregu davatelja nakon što se on izvadi iz tijela davatelja. Za potonje je poznato da nose HLA i molekule klase I i II. Tako se stvaraju uvjeti za stimulaciju i T-helper (CD4+ stanice) i T-killer (CD8+ stanice) limfocita primatelja. Prepoznavanje peptida predstavljenih HLA molekulama klase II donorovih stanica koje prezentiraju antigen provodi se pomoću receptora za prepoznavanje antigena T pomagača primatelja. Prepoznavanje donorskih antigena, predstavljenih HLA molekulama klase I eksprimiranih na putničkim limfocitima, provodi receptor za prepoznavanje antigena stanica T-ubojica (CD8+ stanica) primatelja. Stimulacija ovih limfocita primatelja pokreće sazrijevanje specifičnih T stanica, tj.

E. stanični imunološki odgovor s provedbom akutne krize odbacivanja u 1. tjednu nakon transplantacije. Stimulacija T-limfocita pomagača primatelja potiče razvoj i staničnih i humoralnih imunoloških odgovora. Dakle, izravno prepoznavanje donorskih antigena temelji se na činjenici da se T-limfocitima primatelja koji prepoznaju antigen "nude" gotove antigene determinante donora od strane donorskih antigen prezentirajućih stanica. Dijagram 13 shematski prikazuje mehanizme uključene u odbacivanje alografta nakon izravnog prepoznavanja.

Neizravno prepoznavanje antigena donora temelji se na općem biološkom principu: obradu antigena donora i prezentaciju peptida provode stanice primatelja koje prezentiraju antigen. Međutim, u ovom slučaju također se pokreću i stanični i humoralni odgovori na antigene donora imunološka reakcija razvija se sporije i akutna kriza odbacivanja se opaža u 2. ili 3. tjednu nakon transplantacije.

Izuzetno je važno da se, ovisno o tipu stimuliranih T pomoćnih stanica, pokrene ili stanični ili humoralni imunološki odgovor. Kao što je već spomenuto, postoje dvije vrste pomagača. Prvi (T-helper tip 1) pomaže prekursorima T-limfocita ubojica da se diferenciraju u senzibilizirane T-limfocite, a drugi (T-helper tip 2) pomaže B-stanicama da se diferenciraju u plazmocite. Podaci iz morfoloških studija pokazuju da je akutna kriza odbacivanja rezultat stimulacije uglavnom T-pomoćnih stanica tipa 1, budući da je odbacivanje popraćeno staničnom imunološkom reakcijom.

Napomena: APC je donorska stanica koja predstavlja antigen s fenotipom dendritičnih stanica (leukocitni "putnik"); R Rs 1§ - receptor za Rs fragment T§; AT - antitijela; IL-2R je receptor za IL-2.

Dakle, u bubrezima koji su odbijeni kao rezultat akutne krize odbacivanja, postoje stanični infiltrati, koji su u početku žarišne prirode i predstavljeni su mononuklearnim stanicama (limfociti, stanice plazmacitne serije). Zatim dolazi totalna infiltracija, uglavnom sa zrelim limfocitima. Daljnja infiltracija makrofaga i segmentiranih stanica ukazuje na završetak procesa odbacivanja, kraj imunološkog sukoba.

Mehanizam kroničnog odbacivanja. Razvoj kroničnog odbacivanja presatka moguć je nekoliko mjeseci ili čak godina nakon alogene transplantacije organa, najčešće zbog nedovoljne imunosupresivne terapije. Patogeneza kroničnog odbacivanja transplantata uglavnom uključuje humoralna protutijela na antigene HLA sustava davatelja. Postoji korelacija između razine humoralnih protutijela i razvoja vaskularnih promjena s njihovim obliteriranjem. Za razliku od akutne krize odbacivanja, koju karakterizira intenzivna stanična infiltracija transplantata, kod kroničnog je odbacivanja ona slabo izražena, a u infiltratu prevladavaju plazma stanice i uočava se fibroza intersticijalnog tkiva.

ni. Kronično odbacivanje transplantata razlikuje se od hiperakutnog odbacivanja transplantata u odsutnosti fibrinskih tromba u krvnim žilama, unatoč prisutnosti protutijela. To se objašnjava činjenicom da je koncentracija antitijela nedovoljna za razvoj akutne imunološke upalne reakcije sa stvaranjem masivnih fibrinskih krvnih ugrušaka, kao kod hiperakutnog odbacivanja. Međutim, povećanje izlučivanja fibrina/proizvoda razgradnje fibrinogena mokraćom ukazuje da se fibrin još uvijek stvara, ali se odmah lizira. Stoga je kronično odbacivanje transplantata obilježeno postupnim oštećenjem i obliteracijom lumena krvnih žila – arterija i arteriola, te glomerularnih i tubularnih kapilara. Usporeni tijek kroničnog odbacivanja presatka i postupnog vaskularnog oštećenja praćen je pogoršanjem funkcije presatka i nadomjestka fibrozno tkivo parenhima bubrega.

Manifestacije transplantacijske imunosti predstavljaju reakcija organizma primatelja na transplantat genetski stranog davatelja, tj. reakcija odbacivanja presatka. Antigeni transplantata induciraju proizvodnju specifičnih antitijela koja cirkuliraju u krvi i proizvodnju senzibiliziranih limfocita koji provode invaziju stanica na transplantat.

Glavnu ulogu u reakciji odbacivanja igraju senzibilizirani limfociti, stoga su manifestacije transplantacijske imunosti slične HNL-u. Morfologija reakcije odbacivanja svodi se na povećanu infiltraciju presatka, uglavnom limfocitima, kao i histiocitima, kao rezultat invazije ovih stanica i njihove proliferacije na mjestu.

Reakcija odbacivanja alografta bubrega od živog darivatelja: a — ugniježđena perivaskularna i periglomerularna limfocitna infiltracija 14 dana nakon operacije, b — difuzna limfocitna infiltracija, 23 dana nakon operacije.

Stanična infiltracija praćena je poremećajem cirkulacije i oticanjem transplantata. Na kraju, među stanicama infiltrata pojavljuju se mnogi neutrofilni leukociti i makrofagi. Mehanizam uništavanja presatka je složen. Vjeruje se da imunološki limfociti, uništavajući stanice transplantata, mogu postati zasićeni njegovim antigenima, stoga humoralna protutijela usmjerena protiv antigena transplantata ne samo da se vežu na stanice transplantata, već i liziraju limfocite.

Enzimi koji se oslobađaju iz aktiviranih limfocita uništavaju stanice transplantata, što dovodi do oslobađanja novih antigena transplantata. Tako dolazi do sve veće enzimske destrukcije presatka. Reakcija odbijanja može se suzbiti brojnim imunosupresivni lijekovi. To omogućuje, pri presađivanju organa i tkiva, korištenje ne samo izotransplantata (primatelj i donor su blizanci), već i alografta (primatelj i donor su strani jedni drugima) i od žive osobe i od leša.

Razvoj reakcije preosjetljivosti jedne ili druge vrste određen je nizom čimbenika: priroda i količina antigenskog podražaja, priroda i trajanje njegovog učinka, priroda imunoglobulina uključenih u imunološki kompleks, potrošnja komplementa ovim kompleksom, originalnost imunološki mehanizam oštećenje tkiva. Imunopatološki proces može biti izazvan heterolognim (bakterija, toksin), homolognim (transplantacija) ili autolognim (autoimunizacija) antigenom.

U nekim slučajevima govorimo o o antigenu koji reagira unakrsno, kada mikrob i tkivo imaju zajedničke antigene determinante. I serumski imunoglobulini (IgG, A, M, E), koji cirkuliraju u krvi slobodno ili u sastavu imunoloških kompleksa, i sekretorni imunoglobulini(IgE, A), koji su fiksirani na površini epitelnih stanica.

Mehanizam lokalnog razvoja alergijska reakcija može biti posljedica utjecaja cirkulirajućih imunoloških kompleksa (mehanizam imunološkog kompleksa) ili protutijela koja se vežu na fiksni, često tkivni, antigen (mehanizam protutijela). Ako postoji "raslojavanje" antigena na staničnim fiksiranim protutijelima predstavljenim sekretornim IgE, tada govore o imunološkoj reakciji ovisnoj o reaginu ili imunoglobulinu E.

"Patološka anatomija", A.I. Strukov