Abstoßungsreaktion auf Transplantation. Transplantationsimmunität

(ROT) ist ein immunologischer Prozess, der sich gegen körperfremde Gewebe richtet, die bei einer Transplantation transplantiert werden. Sie geht mit einem Komplex lokaler (Schwellung, Entzündung) und allgemeiner (Vergiftungserscheinungen, Fieber, Schwäche) Manifestationen einher, deren Schweregrad und Entwicklungsgeschwindigkeit von der Art der Reaktion abhängen. Die Diagnose wird durch Untersuchung des klinischen Bildes gestellt. histologische Untersuchung transplantierte Gewebe, eine Reihe von Labor- und Instrumentenmethoden, abhängig von der Art der Transplantation. Die Behandlung läuft auf eine immunsuppressive Therapie, den Einsatz von Zytostatika hinaus, einige Medikamente werden lebenslang verschrieben.

allgemeine Informationen

Immunologische Reaktionen der Transplantatabstoßung treten bei der Verwendung allogener (von Mensch zu Mensch transplantierter) oder xenogener (von Tier zu Mensch transplantierter) Gewebe und Organe auf. Autotransplantate, beispielsweise vom Oberschenkel ins Gesicht transplantierte Haut, haben die gleiche Antigenstruktur wie andere Körpergewebe und lösen daher keine Reaktionen aus. Bei der Transplantation von avaskulären Strukturen – der Hornhaut, etwas Knorpel – kommt es äußerst selten zu einer Abstoßung, da in diesem Fall kein Kontakt von Fremdgewebe mit immunkompetenten Zellen stattfindet. Die Erkrankung war die häufigste Komplikation in den frühen Tagen der Transplantation, aber in letzten Jahren wird immer seltener, obwohl die Zahl zunimmt chirurgische Eingriffe einer solchen Art. Dies ist auf Fortschritte bei der Bestimmung der Histokompatibilität von Spender- und Empfängergewebe sowie auf die Entwicklung weiterer Gewebe zurückzuführen wirksame Methoden immunsuppressive Therapie.

Ursachen der Transplantatabstoßung

Die Antigenkompatibilität von Geweben wird durch die Kombination einer Reihe von Antigenen bestimmt – vor allem des Haupthistokompatibilitätskomplexes (sechs Hauptantigene und eine Reihe kleinerer oder kleinerer Antigene). Darüber hinaus können auch andere Protein-Antigen-Komplexe (AB0, Bindegewebsproteine) eine Wirkung haben. In vielerlei Hinsicht ähneln Abstoßungsreaktionen der normalen Immunantwort, wenn fremde Antigene in den Körper gelangen, oder (in manchen Fällen) Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ 2 und 3. An ihrer Entwicklung sind humorale und zelluläre Mechanismen der Immunität beteiligt. Die Häufigkeit pathologischer Veränderungen im Transplantat hängt von der Art der Reaktion, der Aktivität des Immunsystems des Empfängers und dem Ausmaß der Antigenunterschiede zwischen den Geweben ab.

Ursache fulminanter Transplantatabstoßungsformen ist eine Sensibilisierung des Empfängerkörpers, wodurch es bei der Transplantation zu intoleranzähnlichen Prozessen mit Bildung von Immunkomplexen und Aktivierung des Komplementsystems kommt. Häufiger akute Typen immunologische Reaktionen auf transplantiertes Gewebe entwickeln sich normalerweise aufgrund einer Inkompatibilität mit MHC-Antigenen; an der Pathogenese ist eine überwiegend zelluläre Immunantwort beteiligt. Chronische Formen der ROT werden sowohl durch zelluläre als auch humorale Reaktionen verursacht; sie werden oft durch eine falsche immunsuppressive Therapie nach einer Operation verursacht.

Pathogenese

Die Prozesse der Pathogenese der Transplantatabstoßungsreaktion sind unterschiedlich verschiedene Formen dieser Zustand. Hyperakute oder blitzschnelle Reaktionen entstehen durch die Sensibilisierung des Körpers gegenüber den Antigenen des transplantierten Organs und treten daher als Unverträglichkeit oder Allergie auf. Wenn Allotransplantatgewebe mit dem Blut des Empfängers in Kontakt kommt, wird die Bildung von Immunkomplexen angeregt, die sich darauf ablagern Innenfläche Schiffe. Sie bewirken eine Aktivierung des Komplementsystems und schädigen das Endometrium des transplantierten Gefäßnetzwerks schwer, was zur Bildung mehrerer Mikrothromben und Gefäßembolien führt. Dies führt zu einer Ischämie der transplantierten Gewebe, deren Schwellung und bei fehlenden therapeutischen Maßnahmen zu einer Nekrose. Entwicklungsgeschwindigkeit pathologische Prozesse beträgt nur wenige Stunden oder Tage.

Akute und chronische ROT-Typen basieren auf den Prozessen der zellulären Immunantwort, daher entwickeln sich solche Reaktionen etwas langsamer – über mehrere Wochen. Im Falle einer Antigen-Inkompatibilität des Transplantats und des Empfängergewebes vor dem Hintergrund ausreichender oder erhöhte Aktivität Immunität wird anerkannt fremde Zellen Makrophagen und T-Lymphozyten (Helfer oder Induktoren). Letztere aktivieren Killer-T-Zellen, die proteolytische Enzyme absondern, die die Zellmembranen von Allotransplantatstrukturen zerstören. Das Ergebnis ist Entwicklung entzündliche Reaktion im transplantierten Organ, deren Schweregrad vom Aktivitätsgrad abhängt Immunsystem. Während eines langfristigen Prozesses ist eine Verbindung möglich humorale Faktoren Immunität mit der Synthese spezifischer Antikörper gegen Transplantationsantigene.

Einstufung

Es gibt verschiedene Formen der Abstoßungsreaktion, die sich in der Entwicklungsgeschwindigkeit und der Anzahl unterscheiden klinische Manifestationen. Der Grund für diesen Unterschied sind unterschiedliche Arten von ROT, die unterschiedlich häufig auftreten überwiegende Niederlage bestimmte Transplantatstrukturen. Wenn ein Spezialist den ungefähren Zeitpunkt der Bildung einer bestimmten Art von Immunantwort kennt, kann er deren Art bestimmen und verschreiben optimale Behandlung. Es gibt drei Hauptmerkmale klinische Formen Reaktionen einer Transplantatgewebeunverträglichkeit:

• Blitzschnell oder superscharf. Sie tritt in den ersten Minuten oder Stunden nach der „Verbindung“ des transplantierten Organs mit dem systemischen Blutkreislauf des Empfängers auf und wird durch dessen Sensibilisierung gegenüber den Transplantatantigenen verursacht. Es ist durch massive Mikrozirkulationsstörungen mit ischämischen Phänomenen im Allotransplantat und der Entwicklung von Nekrosen gekennzeichnet, während Entzündungen sekundär auftreten.
• Scharf. Die Pathogenese wird in den ersten drei Wochen nach der Transplantation registriert und basiert auf der zellulären Immunantwort, wenn Spender und Empfänger nicht kompatibel sind. Die Hauptmanifestation ist die Entwicklung entzündliche Prozesse In transplantiertem Gewebe hängt ihr Schweregrad von der Aktivität des Immunsystems ab.
• Chronisch. Sie tritt mehrere Monate nach der Transplantation auf, kann rezidivierend sein und hängt stark vom immunsuppressiven Therapieschema ab. Es entwickelt sich sowohl durch zelluläre als auch humorale Mechanismen der Immunantwort.

Symptome einer Transplantatabstoßung

Alle Manifestationen der Abstoßung von Allotransplantaten werden in systemische, nur abhängig von der Pathogenese des Prozesses und der Reaktivität des Immunsystems, und lokale, direkt mit dem transplantierten Organ oder Gewebe verbundene Manifestationen unterteilt. Zu den allgemeinen Symptomen gehören immer ein Temperaturanstieg, Schüttelfrost und mehr oder weniger starkes Fieber. Es werden Manifestationen einer allgemeinen Vergiftung erfasst - Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Abnahme Blutdruck. Die Vergiftungssymptome des Körpers verstärken sich stark mit der Entwicklung von Nekroseprozessen im Transplantat; in schweren Fällen kann es vor diesem Hintergrund zu einem toxigenen Schock kommen.

Lokale Manifestationen von ROT hängen mit dem transplantierten Organ zusammen und können daher bei verschiedenen Patienten unterschiedlich sein. Bei der Transplantation eines ganzen Organs treten Symptome in den Vordergrund, die durch Funktionsstörungen verursacht werden – zum Beispiel Kardialgie, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz während einer Herztransplantation. Akutes Nierenversagen kann mit einer Abstoßungsreaktion einer transplantierten Niere einhergehen, Leberversagen – mit der Leber. Bei der Allotransplantation eines Hautlappens kommt es zu dessen Schwellung, Rötung bis hin zu einem violetten Farbton und der möglichen Hinzufügung eines Sekundärlappens bakterielle Infektion. Der Zeitpunkt des Auftretens lokaler und allgemeiner Abstoßungssymptome hängt von ihrer Form ab – der fulminante Typ ist durch eine schwere Reaktion innerhalb von 2-3 Stunden nach der Transplantation gekennzeichnet, während akute und chronische Typen Es kann mehrere Wochen oder sogar Monate dauern, bis es erscheint.

Komplikationen

Die früheste und schwerwiegendste Komplikation der Abstoßungsreaktion von transplantiertem Gewebe ist die Entwicklung eines Schocks, der mit immunologischen Prozessen verbunden ist oder durch eine Vergiftung des Körpers verursacht wird. Oft kommt es zu Nekrose und Gewebeschädigung eines transplantierten Organs, dessen Arbeit für den Körper (z. B. das Herz) lebenswichtig ist tödlicher Ausgang. Einige Experten schließen folgende Komplikationen der ROT ein: Infektionskrankheiten verursacht durch eine verstärkte immunsuppressive Therapie. Langfristig kommt es vor dem Hintergrund einer künstlichen Abnahme der Aktivität der zellulären Immunität zur Entwicklung von onkologische Erkrankungen.

Diagnose

Ein Merkmal der Diagnose einer Transplantatabstoßungsreaktion ist die Notwendigkeit, dass dies der Fall ist schnelle Umsetzung Dies ermöglicht nicht nur eine Verbesserung des Zustands des Patienten, sondern auch die Erhaltung des transplantierten Organs. Einige Forscher schließen eine Reihe von ROT-Diagnostika ein: immunologische Forschung wird vor der Operation in der Phase der Spenderauswahl durchgeführt – Typisierung des Spektrums der Transplantationsantigene, Bestimmung der biologischen Verträglichkeit von Geweben. Durch die qualitativ hochwertige Durchführung dieser Tests können Sie die Entwicklung einer hyperakuten Reaktion vermeiden und die Wahrscheinlichkeit anderer Formen der Abstoßung erheblich reduzieren. Unter Diagnoseverfahren Die nach der Transplantation durchgeführten Untersuchungen sind die folgenden am aussagekräftigsten:

• Laborforschung. Während des Ablehnungsprozesses in allgemeine Analyse Blut zeigt Anzeichen einer unspezifischen Entzündung – Lymphozytose, erhöhte ESR. Eine Untersuchung des Immunstatus ermöglicht den Nachweis von Immunkomplexen, einem Anstieg der Komplementkomponenten (in fulminanten Formen) und Immunglobulinen. Unter dem Einfluss einer immunsuppressiven Therapie kann es zu verfälschten Testergebnissen kommen, was bei der Interpretation berücksichtigt werden muss.
• Instrumentelle Forschung. Instrumentelle Methoden Zur Beurteilung dienen Diagnostik (Röntgen, Ultraschall, Ultraschall, CT, MRT). funktionelle Aktivität und Transplantationsstrukturen - Niere, Leber, Herz, Lunge. Im Allgemeinen äußert sich ROT in einer Schwellung des Organs, einer Funktionsstörung und dem Vorliegen von Durchblutungsstörungen (Ischämie, Infarkt, Nekrose). Bei chronischen und rezidivierenden Reaktionsformen können Sklerosebereiche in der Transplantatstruktur nachgewiesen werden.
• Histologische Studien. Die Biopsie von Allotransplantatgewebe und die anschließende histologische und histochemische Untersuchung ist der Goldstandard bei der Bestimmung der ROT. Bei der fulminanten Reaktion zeigt die Biopsie beschädigte Kapillaren, perivaskuläre Ödeme, Anzeichen von Ischämie und Gewebenekrose, biochemische Untersuchungen bestimmen Immunkomplexe auf der Oberfläche des Endometriums. Für chronische bzw akute Typen Nach der Abstoßung werden eine lymphatische Infiltration des Transplantatgewebes und das Vorhandensein von Bereichen mit Ischämie und Sklerose festgestellt.

Die Ansätze zur Diagnose von Abstoßungsreaktionen können je nach transplantiertem Organ unterschiedlich sein. Zum Beispiel bei Nierentransplantationen, allgemeiner und biochemische Analyse Urin, Ultraschall und andere Ultraschalluntersuchungen Organ, mit Vorsicht - Ausscheidungsurographie. Im Falle einer Herztransplantation sind Elektrokardiographie, Echokardiographie und Koronarangiographie erforderlich.

Behandlung der Transplantatabstoßung

Die Behandlung von ROT besteht darin, die Aktivität der Immunantwort zu reduzieren; wirksame Methoden. An der Ausarbeitung eines Behandlungsplans ist ein Immunologe in Zusammenarbeit mit einem Transplantologen beteiligt. Die Entwicklung einer immunologischen Toleranz gegenüber Allotransplantat-Antigenen gilt als vielversprechende Technik, ihre Mechanismen sind jedoch recht komplex und noch nicht ausreichend untersucht. Daher ist praktisch die einzige Methode zur Behandlung und Vorbeugung einer Abstoßung eine unspezifische immunsuppressive Therapie, die mit mehreren Medikamentengruppen durchgeführt wird:

• Steroid-Medikamente. Zu dieser Gruppe gehören Prednisolon und seine Derivate, Dexamethason und andere Arzneimittel. Sie reduzieren die Proliferationsrate der Lymphozyten, sind Antagonisten vieler Entzündungsfaktoren und reduzieren wirksam die Schwere der Immunantwort. In einigen Fällen wird eine lebenslange Einnahme dieser Medikamente nach der Transplantation verordnet.
• Analoga stickstoffhaltiger Basen. Diese Medikamente können in den Syntheseprozess integriert werden Nukleinsäuren und verlangsamt es in einem bestimmten Stadium, wodurch die Geschwindigkeit der Bildung immunkompetenter Zellen und die Schwere von Abstoßungsprozessen verringert werden. Zu präventiven Zwecken werden sie kurz nach einer Organtransplantation eingesetzt.
• Alkylierungsmittel. Eine Gruppe von Medikamenten, die sich an die DNA von Zellen binden und deren Teilung blockieren können. Bei akuten Formen kommen Medikamente zum Einsatz dieses Staates aufgrund seiner schnellen und zuverlässigen zytotoxischen Wirkung.
• Folsäure-Antagonisten. Vitamin B9 ist an der Synthese bestimmter Stickstoffbasen beteiligt und seine Antagonisten verlangsamen die Entwicklung der Immunantwort während der ROT. Die Mittel werden verwendet für chronische Formen Reaktionen im Rahmen einer komplexen Therapie.
• Antibiotika. Ausgewählte Medikamente Diese Gruppe (Cyclosporin, Chloramphenicol) blockiert die RNA-Synthese und hemmt sowohl zelluläre als auch humorale Immunreaktionen. Wird manchmal ein Leben lang nach der Transplantation verwendet, um eine Abstoßung zu verhindern.

Je nach Indikation können andere Medikamente verschrieben werden, um den Zustand des Patienten zu verbessern – Entgiftungsmittel, Diuretika, Herzstimulanzien, entzündungshemmende und fiebersenkende Medikamente. Bei schweren Komplikationen (Schock, akutes Herz- oder Nierenversagen) sind Wiederbelebungsmaßnahmen und eine Hämodialyse erforderlich. Tritt eine Infektion vor dem Hintergrund einer Immunsuppression auf, ist die rechtzeitige Gabe von Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Mitteln (unter Berücksichtigung der Art des Erregers) erforderlich.

Prognose und Prävention

Die Prognose für fulminante Formen der Transplantatabstoßung ist in fast 100 % der Fälle ungünstig – eine operative Entfernung des transplantierten Organs, die Auswahl eines neuen Spenders und eine erneute Transplantation sind erforderlich. Gleichzeitig erhöht sich das Risiko, bei einer Sekundärtransplantation eine ROT zu entwickeln, um ein Vielfaches. Rechtzeitige Einleitung einer Immunsuppression bei akuten oder chronische Varianten Dieser Zustand ermöglicht häufig den Erhalt des Allotransplantats, erhöht jedoch das Risiko infektiöser Komplikationen und die Wahrscheinlichkeit einer Krebserkrankung in der Zukunft. Effektive Prävention Bei der Ablehnung handelt es sich um eine sorgfältige Auswahl eines Spenders für die Transplantation, wobei die Kompatibilität nach allen Möglichkeiten überprüft wird Antigene Systeme– Insbesondere bei MHC müssen mindestens 4 der 6 Hauptallele kompatibel sein. Das Vorhandensein einer direkten Blutverbindung verringert die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Pathologie erheblich familiäre Verbindung zwischen Spender und Empfänger.

Fragen zur Lektion.

1. Definition von Transplantation. Transplantationsarten abhängig von der genetischen Fremdheit des Antigens.

2. Immunologische Eigenschaften des Transplantats.

3. Grundlegende Mechanismen der Transplantationsimmunität.

4. Merkmale direkter und indirekter Erkennungsmechanismen von Transplantat-MHC-Molekülen durch T-Lymphozyten im Rahmen der zellulären adaptiven Immunantwort.

5. Die Bedeutung von NK-Zellen bei der Transplantaterkennung.

6. Humorale adaptive Immunantwort und normale Antikörper bei Transplantatabstoßung.

7. Immunologische Grundlagen der hyperakuten, akuten und verzögerten Transplantatabstoßung.

8. Transplantation Knochenmark. Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.

9. Immunologische Toleranz, Definition, Klassifizierung, Bildungsmechanismen.

Transplantationsimmunität. Immunologische Toleranz

Transplantation angerufen Transplantation von Geweben oder Organen, die chirurgisch einem Organismus (Spender) entnommen wurden, in die innere Umgebung eines anderen Organismus (Empfänger).

Wenn die Transplantation zwischen genetisch fremden Organismen erfolgt ein Typ, dann heißt es Allotransplantation, und Gewebeantigene - alloaTigen, Reaktion des Immunsystems - entsprechend Reaktion auf Alloantigene. Verschiedene Typen – xenogen. Bei einer Transplantation durch den Empfänger selbst handelt es sich um eine Autotransplantation. Von genetisch identischen Spendern (eineiigen Zwillingen).

Die größte Rolle bei der Transplantatabstoßung spielen MHC-Klasse-II-Antigene, die überwiegend T-Zell-Immunität induzieren.

Die Gewebetransplantation ist ein iatrogener Effekt, für den es in der Natur keine natürlichen Analogien gibt. Allerdings wird eine Transplantation aus medizinischen Gründen nicht sehr selten durchgeführt.

Transplantationsimmunität.

Aus immunologischer Sicht enthält das Transplantat - eigene Zellen des Spenders mit fremdem MHCI (das ist ein fremdes Protein, das, wenn es abgeblättert wird, von den dendritischen Zellen des Empfängers erkannt wird) und einen Rezeptor, mit dem die CD8-Lymphozyten des Empfängers interagieren können ihre eigene modifizierte) + dendritische Zellen des Spenders mit fremdem MHCI.

Die Transplantationsreaktion vereint einige Merkmale der zytotoxischen und entzündlichen Formen der zellulären Immunantwort. Es wird unter Beteiligung von CD8+- und CD4+-T-Lymphozyten realisiert. Erstere sind die Haupteffektorzellen, die für den Tod von Transplantatzellen verantwortlich sind; Letztere sorgen für die Entwicklung einer Immunentzündung, die durch Störung des Trophismus und Aktivierung angeborener Immunfaktoren zum Absterben des transplantierten Gewebes beiträgt.

Der afferente Teil der Immunantwort auf das Allotransplantat besteht aus zwei parallelen Signalwegen, die zur Aktivierung von CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten führen. Die Beteiligung von CD4 + T-Zellen an der Reaktion erfolgt aufgrund der Migration dendritischer Zellen vom Transplantat zum regionalen Lymphknoten. Das Phänomen der „Passagierzellen“ ist bekannt: Damit ein allogenes Transplantat vom Immunsystem des Wirts erkannt wird, muss es Zellen aus dem Knochenmark enthalten, und bei künstlicher Auswaschung verliert das Transplantat seine Immunogenität.

Es wurde gezeigt, dass T-Zellen MHC-Moleküle über zwei verschiedene Mechanismen erkennen können – direkt und indirekt, vermittelt durch die Präsentation autologer APCs. Im letzteren Fall erfolgt die Präsentation auf dem klassischen Weg: Das MHC-Molekül gelangt zusammen mit anderen Molekülen allogener Zellen durch Endozytose in dendritische Zellen, wird in ihren Endosomen gespalten und ist in der Zusammensetzung der MHC-II-Moleküle enthalten. Dieser Präsentationsweg wird normalerweise durch die Aktivierung von CD4 + T-Lymphozyten realisiert. Gemäß den Grundgesetzen der Entstehung der Immunantwort findet dieser Prozess im regionalen Lymphknoten statt, in den die darin enthaltenen dendritischen Zellen aus dem Transplantat („Passagierzellen“) einwandern. Sie sind wahrscheinlich die Quelle der Spender-MHC-Moleküle.

Die direkte Erkennung von MHC-Antigenen erfolgt meist durch Aktivierung von CD8 + T-Zellen. In diesem Fall interagiert der TCR direkt mit dem allogenen MHC-Molekül. Wahrscheinlich ist die Quelle des Antigensignals die Passagierzelle – allogen eine dendritische Zelle, die selbst dem Empfänger-T-Lymphozyten ein MHC-Klasse-I-Molekül präsentiert. Es wird angenommen, dass in diesem Prozess die Erkennung nicht des antigenen Peptids die Hauptrolle spielt (wahrscheinlich spielt das überhaupt keine Rolle), sondern der strukturellen Merkmale des MHC-Moleküls, das sich vom Wirts-MHC unterscheidet. Offensichtlich liefert eine allogene dendritische Zelle ebenso wie eine syngene Zelle kostimulatorische Signale.

Sich bildende Effektor-T-Zellen beider Typen (THL-Zellen und zytotoxische T-Lymphozyten) gelangen in den Kreislauf und wandern durch die Expression von Chemokinrezeptoren auf ihrer Oberfläche zu Entzündungsherden, die immer mit einer Transplantation einhergehen, und lösen gewebeführende Reaktionen aus Ablehnung.

Zusammen mit diesen Antigen-spezifischen Zellen wandern auch natürliche Killerzellen in das Transplantat ein. aufgrund des Fehlens syngener MHCI-Moleküle auf Zielzellen sowie Entzündungszellen, vor allem Makrophagen.

Zytotoxische Zellen beider Typen führen die Zytolyse über Perforin- und Fas-abhängige Mechanismen durch. Einen zusätzlichen Beitrag zur Abstoßung von Allotransplantaten leistet IFNy, abgesondert von zytotoxischen Zellen beider Typen.

Das hat auch P. Medawar gezeigt humorale Antikörper spielen bei der Abstoßung von Allotransplantaten keine wesentliche Rolle. In manchen Situationen verhindern Antikörper sogar die Abstoßung und schützen die Transplantatzellen vor der zerstörerischen Wirkung der T-Lymphozyten. Bei Neubepflanzung In allogenen Geweben tragen Antikörper, die während der Immunantwort auf Alloantigene gebildet werden, zur Abstoßungsreaktion bei. Sie können in das Transplantat diffundieren, Immunkomplexe mit Membranantigenen seiner Zellen bilden, Makrophagen anlocken und deren FcR-abhängige Aktivierung bewirken.

Normale Antikörper. Bei der Xenotransplantattransplantation können Antikörper eine Schlüsselrolle bei der Abstoßung spielen. Allerdings sind diese nicht immun, sondern natürliche Antikörper gegen a-Glykane (Glykane) sind Bestandteil der Membranglykoproteine ​​der Zellen der meisten Tiere, fehlen beim Menschen jedoch. Infolgedessen entwickelt sich eine schnelle Reaktion, begleitet von einem Vasospasmus, der an eine Reaktion erinnert zweiter Satz zum Allotransplantat.

Die lymphatische Infiltration ist eine der typischsten morphologischen Manifestationen einer Transplantationsreaktion.

Transplantatabstoßung aus klinischer SichtEs passiert:

hyperakut- auf dem Operationstisch;

akut- in den ersten Monaten nach der Transplantation;

aufgeschoben- mehrere Jahre nach der Transplantation. Super scharf Ablehnung tritt während oder kurz nach der Operation auf. In diesem Fall entwickelt sich eine Okklusion Blutgefäße, wodurch das Transplantat mit dem Körper verbunden wird. Dies geschieht, wenn der Körper des Empfängers bereits mit Spenderantigenen oder Antigenen, die mit Spenderantigenen kreuzreagieren, immunisiert wurde und der Empfänger über eine ausreichende Menge an Antikörpern im Blut gegen Gewebeantigene der Wände von Blutgefäßen oder Blutzellen des Spenders verfügt . Diese Antikörper „sitzen“ sofort an den Wänden der Transplantatgefäße, aktivieren das Komplement- und Blutgerinnungssystem, was zu einer schnellen Gefäßthrombose und einem Organstillstand führt.

Akute Ablehnung - Dies ist die normale primäre Immunantwort auf das Transplantat ohne medikamentöse Immunsuppression. Alle bekannten Effektormechanismen einer Immunentzündung können an der Transplantatzerstörung beteiligt sein.

Verzögerte Ablehnung Die Mechanismen ähneln denen der akuten Erkrankung, allerdings verzögert sich die Auslösung der Immunantwort nur durch eine wirksame Immunsuppression um mehrere Jahre.

Knochenmarktransplantation. Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Einen besonderen Stellenwert in der Transplantationspraxis nehmen Kein. Erstens werden sie in Form von Infusionen von Zellsuspensionen und nicht durch Transplantation von festem Gewebe durchgeführt. Zweitens mobilisiert die allogene Knochenmarktransplantation Immunmechanismen, die sich von denen einer Organtransplantation unterscheiden. Drittens birgt eine solche Transplantation das Risiko einer immunologischen Aggression durch das transplantierte Gewebe.

Die Transplantation von allogenem Knochenmark, das T-Lymphozyten enthält, kann die Grundlage für das Auftreten von bilden Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit(GVHD).

Eine akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit entwickelt sich innerhalb von 100 Tagen nach der Bestrahlung Knochenmarktransplantationen.

Am häufigsten wird eine Schädigung von drei „Zielen“ beobachtet: Haut (Epidermis), Leber (Epithel). Gallengänge, aber nicht Hepatozyten) und den Verdauungstrakt (Schleimhaut). Manifestationen einer GVHD sind in diesem Fall Hautausschlag, Gelbsucht, Durchfall und Darmblutungen. Eine massive Abschuppung des Epithels der Darmschleimhaut oder ausgedehnte nekrotische Prozesse können tödlich sein.

Eine chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit entwickelt sich später als 100 Tage nach der Knochenmarktransplantation. Es äußert sich in Fibrose und atrophischen Prozessen ohne Nekrose. Betroffen sind die gleichen Epithelgewebe und Organe wie bei akute Form Krankheiten sowie die Lunge.

Der allgemein anerkannte Ansatz zur Vorbeugung der Graft-versus-Host-Krankheit besteht in der Entfernung von T-Zellen aus dem transplantierten Knochenmark. Dies verhindert zwar die Entwicklung der Krankheit, beeinträchtigt jedoch die Einpflanzung transplantierter Zellen in das Knochenmark des Empfängers.

IN klinische Transplantationstaktiken Dabei spielen zwei Verfahren eine entscheidende Rolle: die Auswahl der Transplantatspender und die Immunsuppression.

Das übliche Material für Transplantationen sind Organe, die unmittelbar nach dem Tod (am häufigsten bei Unfällen) gewonnen werden, oder kryokonservierte Organe. Es gibt internationale Organbanken und wenn eine Transplantation notwendig ist, wird anhand einer Datenbankanalyse ein Spender mit maximaler Kompatibilität ausgewählt. Dabei werden Antigene polymorpher Loci berücksichtigt HLA - DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, A, B, C. Die genetische Kompatibilität ist entscheidend für den Transplantationserfolg HLA insbesondere Klasse II DRB. Unter den Genprodukten HLA Klasse I Höchster Wert Antigene haben HLA- B. Es wurde gezeigt, dass dies bei voller Genkompatibilität der Fall ist DR. Und IN und ausreichender Immunsuppression kommt es in 90 % der Fälle zu einer Transplantation einer Spenderniere innerhalb eines Jahres, bei maximaler Inkompatibilität dieser Gene (Unterschiede in 4 Allelen) und gleicher supprimierender Therapie hingegen in 70 % der Fälle

Bluttransfusion

Eine besondere Möglichkeit der allogenen Gewebetransplantation ist die Bluttransfusion. Dieses Verfahren fand nach der Entdeckung durch K. Landsteiner breite Anwendung in der medizinischen Praxis (ZU.Landsteiner) Im Jahr 1900 waren Blutgruppen die ersten etablierten Systeme des antigenen Polymorphismus beim Menschen.

Rote Blutkörperchen enthalten kein MHCI.

Ein für Bluttransfusionen wichtiges Merkmal des Alloantigensystems ist das bereits erwähnte Vorhandensein natürlicher Antikörper gegen fehlende Antigene im menschlichen Blutserum – A Und IN mit Blutgruppe I IN mit Blutgruppe II und A bei Blutgruppe III; Bei Blutgruppe IV gibt es keine natürlichen Antikörper. Diese Antikörper gehören zum IgM-Isotyp. Sie sind wahrscheinlich Produkte von B1-Zellen. Antigruppen-Antikörper werden Isoaglutinine genannt und mit griechischen Buchstaben bezeichnet, die den lateinischen Bezeichnungen der von ihnen erkannten Antigene entsprechen. Isoaglutinin a ist beispielsweise ein Anti-A-Antikörper. Die Agglutinationsreaktion dient der Blutgruppenbestimmung. In Gegenwart von Komplement bewirken Antigruppen-Antikörper die Lyse antigenpositiver roter Blutkörperchen.

Somit führt das Vorhandensein bereits vorhandener Antikörper gegen Spenderantigene beim Empfänger zur Lyse transfundierter Erythrozyten und zur Bildung von Immunkomplexen, die Antikörper und Fragmente der Erythrozytenmembran enthalten.

Da die Menge des injizierten Blutes in der Regel deutlich geringer ist als das Gesamtvolumen des Empfängers, wird dessen Agglutinationsfähigkeit in der Regel nivelliert. Aus diesem Grund hat das Vorhandensein von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene des Wirts im transfundierten Blut in der Regel keine pathologischen Folgen. Zuvor wurden auf dieser Grundlage die Regeln für Bluttransfusionen formuliert, nach denen Personen der Blutgruppe I als Universalspender und Personen der Blutgruppe IV als Universalempfänger galten. Derzeit erlaubt die allgemein anerkannte Praxis eine Bluttransfusion nur, wenn Spender und Empfänger vollständig mit den Antigenen des ABO-Systems kompatibel sind.

Das am besten vor Immunangriffen geschützte „Transplantat“ ist der Fötus in der Gebärmutter einer schwangeren Frau.

Ein Phänomen, das der Immunantwort und dem immunologischen Gedächtnis entgegengesetzt ist. Sie äußert sich in dem Fehlen einer spezifischen produktiven Immunantwort des Körpers auf ein Antigen aufgrund der Unfähigkeit, es zu erkennen.

Im Gegensatz zur Immunsuppressionnologische Toleranz setzt vorausanfängliche Reaktionslosigkeit des ImmunsystemsZeltzellen an ein bestimmtes Antigen.

Immunologische Toleranz wird verursacht durch Antigene, die benannt wurden Tolerogene. Dabei kann es sich jedoch um nahezu alle Stoffe handeln am tolerogenstenPolysaccharide haben dies.

Immunologische Toleranz das passiert:

angeboren

erworben.

Beispiel angeborene Toleranz ist die mangelnde Anpassung des Immunsystems an seine eigenen Antigene.

Gekaufte Tole Wunden Dichte kann durch die Einführung von Substanzen in den Körper, die das Immunsystem unterdrücken (Immunsuppressiva), oder durch die Einführung eines Antigens in der Embryonalperiode oder in den ersten Tagen nach der Geburt des Individuums entstehen.

ErworbenToleranz kann sein:

aktiv

passiv.

Aktive Toleranz entsteht durch die Einführung eines Tolerogens in den Körper, das eine spezifische Toleranz bildet.

Passive Toleranz kann durch Substanzen verursacht werden, die die biosynthetische oder proliferative Aktivität immunkompetenter Zellen hemmen (Antilymphozytenserum, Zytostatika usw.).

Immunologische Toleranz zeichnet sich aus durchmit Spezifität - es ist streng darauf ausgerichtetbestimmte Antigene.

Nach RassegradUmfang unterscheiden:

polyvalent

Spalttoleranz.

Polyvalent Toleranz tritt gleichzeitig als Reaktion auf alle antigenen Determinanten auf, aus denen ein bestimmtes Antigen besteht.

FürTeilt, odermonovalent , Toleranz gekennzeichnet durch selektive Immunität gegen einige einzelne antigene Determinanten.

Der Grad der Ausprägung der immunologischen Toleranz hängt maßgeblich von einer Reihe von Eigenschaften des Makroorganismus und des Tolerogens ab. Ja, weiter Anzeige der Toleranz betrifft:

1. Zustand der Immunreaktivität des Körpers.

Eine immunologische Toleranz lässt sich leichter in der Embryonalentwicklung induzieren und manifestiert sich am besten in den ersten Tagen nach der Geburt bei Tieren mit verminderter Immunreaktivität und einem bestimmten Genotyp.

Von den Eigenschaften des Antigens, die den Erfolg der Induktion einer immunologischen Toleranz bestimmen, müssen der Grad seiner Fremdheit gegenüber dem Körper sowie die Art, die Dosis des Arzneimittels und die Dauer der Exposition des Antigens gegenüber dem Körper beachtet werden. Größte Tole Großzügigkeit haben am wenigsten fremd in Bezug auf die Körperantigene, die vorhanden sind klein Molekulargewicht und hoch Homogenität. Toleranz lässt sich am einfachsten entwickeln für Thymus-unabhängige Antigene, zum Beispiel bakterielle Polysaccharide.

Wichtig in Induktion von Immunologische Toleranz haben:

Antigendosis

die Dauer seiner Wirkung.

Toleranz wird unterschieden:

hohe Dosis

geringe Dosierung

Hohe Dosistoleranz verursacht durch die Einführung großer Mengen hochkonzentrierter Antigene. In diesem Fall besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Dosis der Substanz und der von ihr hervorgerufenen Wirkung.

Geringe Dosistoleranz , im Gegenteil, es wird durch eine sehr kleine Menge eines hochhomogenen molekularen Antigens verursacht. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung weist in diesem Fall einen umgekehrten Zusammenhang auf.

In Experimenten tritt die Toleranz mehrere Tage und manchmal Stunden nach der Verabreichung eines Tolerogens ein und manifestiert sich in der Regel während der gesamten Zeit, in der es im Körper zirkuliert. Mit der Entfernung des Tolerogens aus dem Körper lässt die Wirkung nach oder hört auf. Typischerweise wird eine immunologische Toleranz für einen kurzen Zeitraum beobachtet – nur wenige Tage. Um die Dauer zu verlängern, sind wiederholte Injektionen des Arzneimittels erforderlich.

Die Mechanismen der Toleranz sind vielfältig und noch nicht vollständig entschlüsselt. Es ist bekannt, dass es auf den normalen Regulationsprozessen des Immunsystems beruht.

Dort sind dreiwahrscheinlichste Ursache für die Entwicklung des Immunsystemsnologische Verträglichkeit:

1. Eliminierung antigenspezifischer Lymphozytenklone aus dem Körper.

Blockade der biologischen Aktivität immunkompetenter Zellen.

Schnelle Neutralisierung des Antigens durch Antikörper.

In der Regel kommt es bei Klonen autoreaktiver T- und B-Lymphozyten zu einer Eliminierung oder Deletion. frühe Stufen ihre Ontogenese. Die Aktivierung des Antigen-spezifischen Rezeptors (TCR oder BCR) eines unreifen Lymphozyten löst in diesem die Apoptose aus. Dieses Phänomen, das dafür sorgt, dass der Körper nicht auf Autoantigene reagiert, wird als bezeichnet zentralkeine Toleranz.

Die Hauptrolle bei der Blockierung der biologischen Aktivität immunkompetenter Zellen kommt den Immunzytokinen zu. Indem sie auf die entsprechenden Rezeptoren einwirken, können sie eine Reihe „negativer“ Wirkungen hervorrufen. Beispielsweise wird die Proliferation von T- und B-Lymphozyten durch 3-TGF aktiv gehemmt. Die Differenzierung des TO-Helfers in T1 kann mit IL-4, -13 und im T2-Helfer mit γ-IFN blockiert werden. Die biologische Aktivität von Makrophagen wird durch T2-Helferprodukte (IL-4, -10, -13, (3-TGF usw.)) gehemmt.

Die Biosynthese im B-Lymphozyten und seine Umwandlung in eine Plasmazelle wird durch IgG unterdrückt. Die schnelle Inaktivierung von Antigenmolekülen durch Antikörper verhindert deren Bindung an Rezeptoren immunkompetenter Zellen – der spezifische Aktivierungsfaktor wird eliminiert.

Eine adaptive Übertragung der immunologischen Toleranz auf ein intaktes Tier ist durch die Einführung immunkompetenter Zellen eines Spenders möglich. Toleranzkann auch künstlich aufgehoben werden:

Dafür Es ist notwendig, das Immunsystem zu aktivierenSystem Adjuvantien, Interleukine oder ändern die Richtung seiner Reaktion durch Immunisierung mit modifizierten Antigenen.

Ein anderer Weg - aus dem Körper entfernenTolerogen durch Injektion spezifischer Antikörper oder Durchführung einer Immunsorption.

Das Phänomen der immunologischen Toleranz ist von großer praktischer Bedeutung. Es wird zur Lösung vieler wichtiger medizinischer Probleme eingesetzt, beispielsweise bei Organ- und Gewebetransplantationen, zur Unterdrückung von Autoimmunreaktionen, zur Behandlung von Allergien und anderen pathologischen Zuständen, die mit aggressivem Verhalten des Immunsystems verbunden sind.

Unter Transplantation versteht man die Übertragung von Zellen, Geweben oder Organen von einem Organismus auf einen anderen. Eine Fehlfunktion des Organsystems kann durch die Transplantation eines Organs (z. B. einer Niere, Leber, Lunge oder Bauchspeicheldrüse) von einem Spender behoben werden. Allerdings bleibt das Immunsystem das größte Hindernis für eine Transplantation übliche Behandlung. Das Immunsystem hat komplexe und wirksame Mechanismen zur Bekämpfung fremder Erreger entwickelt. Diese Mechanismen sind auch an der Abstoßung transplantierter Organe beteiligt, die vom Immunsystem des Empfängers als fremd erkannt werden.

Das Ausmaß der Immunantwort auf das Transplantat hängt teilweise vom Grad der genetischen Unzulänglichkeit zwischen dem transplantierten Organ und dem Wirt ab. Xenografts, also Transplantate zwischen Mitgliedern verschiedene Typen, weisen die größte Diskrepanz auf und verursachen die maximale Immunantwort. Autotransplantate, bei denen es sich um Transplantate von einem Körperteil zu einem anderen handelt (z. B. Hauttransplantate), sind kein Fremdgewebe und verursachen daher keine Abstoßung. Auch Isotransplantate, bei denen es sich um Transplantate zwischen genetisch identischen Individuen (eineiige Zwillinge) handelt, unterliegen keiner Abstoßung.

Allotransplantate sind Transplantate zwischen Mitgliedern derselben Art, die sich genetisch unterscheiden. Dies ist die häufigste Transplantationsform. Das Ausmaß der Transplantatabstoßung bei Allotransplantaten hängt zum Teil vom Grad der Ähnlichkeit oder Histokompatibilität zwischen Spender und Empfänger ab.

Das Ausmaß und die Art der Reaktion variieren auch je nach Transplantattyp. Einige Organe wie das Auge und das Gehirn sind immunologisch privilegiert (das heißt, sie verfügen nur über minimale oder gar keine Zellen des Immunsystems und können sogar ungeeignete Implantate tolerieren). Hauttransplantationen sind zunächst nicht vaskularisiert, so dass es zu keinem Ausfall kommt, bis sich die Blutversorgung entwickelt. Herz, Nieren und Leber sind leistungsstarke Gefäßorgane und führen im Wirt zu einer intensiven zellvermittelten Reaktion.

Die Antigene, die für die Abstoßung genetisch ungeeigneter Gewebe verantwortlich sind, werden histokompatible Antigene genannt. Sie sind Produkte von Histokompatibilitätsgenen. Histokonjugat-Antigene werden an mehr als 40 Loci kodiert, aber die Loci, die für die schwersten Allotransplantat-Abstoßungsreaktionen verantwortlich sind, befinden sich im Haupthistokompatibilitätskomplex.

Beim Menschen wird der wichtigste Histokompatibilitätskomplex als menschliches Leukozyten-Antigensystem bezeichnet. Andere Antigene lösen nur schwächere Reaktionen aus, Kombinationen mehrerer kleiner Antigene können jedoch starke Abstoßungsreaktionen hervorrufen. Die wichtigsten Moleküle des Histokompatibilitätskomplexes werden in zwei Klassen eingeteilt. Klasse-I-Moleküle werden typischerweise auf allen kernhaltigen Zellen exprimiert, während Klasse-II-Moleküle nur auf speziellen Antigen-präsentierenden Zellen wie dendritischen Zellen, aktivierten Makrophagen und B-Zellen exprimiert werden. Physiologische Funktion MHC-Moleküle sollen antigene T-Zell-Peptide präsentieren, da T-Lymphozyten Antigene nur dann erkennen, wenn sie im Komplex mit den MHC-Molekülen präsentiert werden. Klasse-I-Moleküle sind für die Präsentation antigener Peptide aus der Zelle verantwortlich (z. B. Antigene von intrazellulären Viren, Tumorantigene, Autoantigene) in CD8-T-Zellen. Klasse-II-Moleküle enthalten extrazelluläre Antigene als extrazelluläre Bakterien für CD4-T-Zellen.

Die Immunantwort auf ein transplantiertes Organ besteht aus zellulären (Lymphozyten-vermittelten) und humoralen Antikörper-vermittelten Mechanismen. Obwohl auch andere Zelltypen beteiligt sind, spielen T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Transplantatabstoßungsreaktion. Die Abstoßungsreaktion besteht aus einer Sensibilisierungsstufe und einer Effektorstufe.

Während der Sensibilisierungsphase erkennen CD4- und CD8-T-Zellen die allogene Expression auf fremden Transplantatzellen anhand ihrer T-Zellrezeptoren. Zur Identifizierung eines Antigens sind zwei Signale erforderlich. Die erste davon wird durch die Wechselwirkung des T-Zell-Rezeptors mit dem Antigen bereitgestellt, das von Molekülen des Histokompatibilitätskomplexes präsentiert wird, und die zweite durch die Wechselwirkung des kostimulatorischen Rezeptors/Liganden auf der Oberfläche von T-Zellen.

Auf der Sensibilisierungsstufe gibt es sogenannte direkte und indirekte Wege, die jeweils zur Bildung unterschiedlicher Komplexe aller spezifischen T-Zell-Klone führen.

Auf dem direkten Weg erkennen T-Zellen des Wirts intakte MHC-Allomoleküle auf der Oberfläche der Spender- oder stimulierenden Zelle. Die T-Zellen des Wirts erkennen das Spendergewebe als fremd. Diesmal handelt es sich wahrscheinlich um den dominanten Signalweg, der an der frühen Alloimmunantwort beteiligt ist.

Auf indirekte Weise erkennen T-Zellen das verarbeitete Alloantigen, das in Form von Peptiden von einzelnen Antigen-präsentierenden Zellen präsentiert wird. Sekundäre Reaktionen, wie sie beispielsweise bei chronischer oder später akuter Abstoßung auftreten, beinhalten proliferative T-Zell-Reaktionen, an denen Peptide beteiligt sind, die zuvor immunologisch stumm waren. Diese Veränderung im Muster der T-Zell-Antworten wird Epitopübergang oder Epitopproliferation genannt.

Aloantigen-abhängige und -unabhängige Faktoren tragen zu Effektormechanismen im Effektorstadium bei. Nicht-immunologische „Verletzungsreaktionen“ führen zunächst zu einer unspezifischen Entzündungsreaktion. Daher nimmt die Antigenpräsentation von T-Zellen zu, wenn die Expression von Adhäsionsmolekülen, dem Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse II, Chemokinen und Zytokinen zunimmt. Es fördert auch die Freisetzung unveränderter löslicher MHC-Moleküle. Nach der Aktivierung lösen CD4-positive T-Zellen Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ aus, die durch Makrophagen vermittelt werden, und stellen B-Zellen für die Antikörperproduktion bereit.

Nach der Transplantation werden verschiedene T-Zellen und Zytokine wie IL-2 und IFN-γ aktiviert. Anschließend wurden L-Chemokine, IP-10 und MCP-1 exprimiert, was eine intensive Makrophageninfiltration in das Allotransplantat förderte. In diesem Prozess spielen auch IL-6, TNF-α, induzierbare Stickoxidsynthase und Wachstumsfaktoren eine Rolle. Wachstumsfaktoren, einschließlich TGF-β und Endothelin, verursachen eine Proliferation der glatten Muskulatur, eine Verdickung des Intimbereichs, interstitielle Fibrose sowie Nierentransplantation und Glomerulosklerose.

Endothelzellen, die durch von T-Zellen abgeleitete Zytokine und Makrophagen aktiviert werden, exprimieren den Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse II, Adhäsion und co-stimulierende Moleküle. Sie können ein Antigen präsentieren und dadurch mehr T-Zellen rekrutieren, was den Abstoßungsprozess verstärkt. CD8-positive T-Zellen vermitteln zellvermittelte Zytotoxizitätsreaktionen entweder durch „tödlichen Schock“ oder umgekehrt durch die Induktion von Apoptose.

Transplantatabstoßungsreaktionen werden in hyperakustische, akute und chronische Reaktionen eingeteilt.

Bei der hyperakuten Transplantatabstoßung wird das transplantierte Gewebe innerhalb von Minuten bis Stunden abgestoßen, da die Gefäßversorgung schnell zerstört wird. Die automatische humorale Abstoßung wird vermittelt und tritt auf, weil der Empfänger bereits über Antikörper gegen das Transplantat verfügt. Dies kann durch eine frühere Bluttransfusion, Mehrlingsschwangerschaften, eine frühere Transplantation oder Xenotransplantate gegen Personen verursacht werden, die bereits Antikörper haben. Der Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert das Komplementsystem und verursacht eine massive Thrombose in den Kapillaren, die eine Vaskularisierung des Transplantats verhindert. Die Nieren sind am anfälligsten für eine übermäßige Abstoßung. Die Leber ist relativ resistent, wahrscheinlich aufgrund ihrer doppelten Blutversorgung, höchstwahrscheinlich jedoch aufgrund unvollständiger immunologischer Eigenschaften.

Die akute Transplantatabstoßung wird durch Lymphozyten vermittelt, die gegen Spenderantigene aktiviert werden, hauptsächlich in Lymphgewebe Empfänger. Dendritische Spenderzellen (auch andere weiße Blutkörperchen genannt) gelangen in den Blutkreislauf und fungieren als Antigen-präsentierende Zellen.

Die verzögerte Reaktion auf eine Transplantatabstoßung entwickelt sich mehrere Monate bis mehrere Jahre nach Abklingen der akuten Abstoßungsepisoden. Sowohl Antikörper als auch Zellen werden vermittelt. Chronische Abstoßung tritt in Form von Fibrose und Narbenbildung in allen transplantierten Organen auf, das spezifische histopathologische Muster hängt jedoch vom transplantierten Organ ab. Bei Herztransplantationen kommt es zu einer chronischen Abstoßung in Form einer beschleunigten Arteriosklerose Koronararterie. Transplantierte Lungen erscheinen als Bronchiolitis. Bei einer Lebertransplantation ist die chronische Abstoßung durch das Verschwinden des Gallengangssyndroms gekennzeichnet. Bei Nierenempfängern kommt es zu einer chronischen Abstoßung (chronische Allotransplantat-Nephropathie) in Form von Fibrose und Glomerulopathie.

Histologische Veränderungen der Transplantatabstoßungsreaktion erfolgen in mehreren Stadien:

• Das Frühstadium ist eine entzündliche Infiltration bei der Transplantation um die Kapillaren und Venolen von Lymphozyten, Makrophagen und Plasmazellen. In den Transplantatgefäßen entwickelt sich eine Thrombose, die zu einer Gewebeischämie und dem Beginn ihrer Zerstörung führt.
• An den Tagen 2–3 nimmt die Zahl des perivaskulären entzündlichen Infiltrats infolge der Invasion neuer Zellen und der Proliferation bestehender Zellen zu. Hier dominieren Lymphozyten, Plasmazellen und pyrophile Zellen. In der Gefäßwand entsteht häufig eine Fibronoidnekrose, die eine Thrombose in neuen Gefäßen verursacht.
• Im Endstadium erscheinen Leukozyten und Makrophagen entzündliches Infiltrat. Bei der Transplantation kommt es zu einer Schädigung der Transplantatmembran durch Enzyme, die aus der aktivierten Lymphozytenmembran freigesetzt werden. Dies führt zu einer Störung der Kalium-Natrium-Pumpe der Zielzelle, gefolgt von Schwellung und Zerfall. Der Abbau der Zell- und Gewebekomponenten des Transplantats führt zur Entdeckung seiner antigenen Strukturen, die eine Immunantwort auslösen und die Immunantwort in einen Teufelskreis verwandeln.
• Transplantatversagen – Die Dauer der allogenen Transplantatabstoßung beträgt 7–14 Tage.

Wie oben erwähnt löst ein mit fremden Antigenstrukturen ausgestattetes Allotransplantat beim Empfänger eine Immunantwort aus. Infolgedessen entwickelt sich eine Reaktion der „Ablehnung“, die klinisch als Ablehnungskrise bezeichnet wird.

Entsprechend Krankheitsbild Als Abstoßungskrise wurde ihre Klassifizierung vorgeschlagen, die bestimmten immunologischen Merkmalen entspricht.

Es gibt Absagen:

1) hyperakut, das sich unmittelbar nach der Verbindung des Transplantats mit dem Blutkreislauf des Empfängers entwickelt;

2) akut, entwickelt sich in den ersten drei Wochen nach der Transplantation;

3) chronisch, nach mehreren Monaten oder Jahren beobachtet.

Der Mechanismus der hyperakuten Abstoßung beruht auf einer Präsensibilisierung

Der Empfänger reagiert auf die Antigene des HLA-Systems des Spenders, d. h. es ist mit dem Vorhandensein bereits vorhandener Antikörper beim Empfänger verbunden. Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei dem materiellen Substrat der Präsensibilisierung um Antigene des HLA-Systems, die beim Empfänger bereits vor der Transplantation aufgrund von Bluttransfusionen, Schwangerschaft oder Behandlung mit Programmhämodialyse eine humorale Immunantwort auslösen. Die Funktion der allogenen Niere (Urinausscheidung) erlischt während einer unmittelbaren Abstoßungskrise in den ersten Minuten oder Stunden nach der Transplantation. Ein Beweis dafür, dass bereits vorhandene Antikörper die Ursache einer hyperakuten Abstoßungskrise sind, ist die Tatsache, dass sie verschwinden periphere Zirkulation Der Empfänger wird unmittelbar nach der Verbindung des Transplantats mit dem Blutkreislauf versorgt. Diese Antikörper werden in der transplantierten Niere fixiert, wie die Ergebnisse der Immunfluoreszenz und der Elektronenmikroskopie belegen.

Bei einer hyperakuten Abstoßungskrise schädigen bereits vorhandene Antikörper das Transplantat entweder aufgrund ihrer direkten Wirkung, hauptsächlich auf das Endothel der Kapillaren des Nierenglomerulus durch den Mechanismus der komplementabhängigen Lyse, oder aufgrund der Entwicklung einer Immunentzündung mit dem Beteiligung des Komplementsystems, begleitet von Hämokoagulationsstörungen. In diesem Fall aktiviert der Antigen-Antikörper-Komplex, der entsteht, wenn sich Antikörper an die antigenen Determinanten der Zellen der allogenen Niere fixieren, das Komplement, was zu einer aggressiven Wirkung gegenüber den Kapillarzellen der Nierenglomeruli führt. Es entwickelt sich eine Immunentzündung, die Hämokoagulationsmechanismen umfasst, die zur Fibrinablagerung und zur Bildung von Blutgerinnseln in den Transplantatgefäßen führt. Eine gestörte Durchblutung des Transplantats führt zur Abstoßung – das Endergebnis eines Immunkonflikts.

Mechanismus der akuten Abstoßung. Bei der Pathogenese einer akuten Abstoßungskrise, die als Folge einer unzureichenden immunsuppressiven Therapie auftritt, kommt der zellulären Komponente der Immunität die Hauptrolle zu, wobei die Beteiligung humoraler Reaktionen nicht kategorisch geleugnet werden kann; Die Pathogenese einer akuten Abstoßungskrise basiert auf dem Prinzip der immunologischen Erkennung des „Fremden“. Erste Stufe Teil dieses Mechanismus ist das Stadium der Erkennung eines fremden Antigens und das letzte Stadium ist die Interaktion einer Effektorzelle, in diesem Fall einer CD8+ T-Zelle (sensibilisiert). zytotoxischer Lymphozyt), mit der Zielzelle und der Umsetzung der Tötungswirkung.

Die immunologische Erkennung des Spender-HLA-Systemantigens erfolgt auf zwei Arten: direkt und indirekt.

Die direkte Erkennung basiert auf der Tatsache, dass die Antigene des Spenders in Form von Peptiden den T-Lymphozyten des Empfängers durch die Antigen-präsentierenden Zellen des Spenders selbst zur Erkennung präsentiert werden. In der Regel handelt es sich um sogenannte „Passagier-Leukozyten“, die den Phänotyp dendritischer Zellen aufweisen. Dabei handelt es sich um weiße Blutkörperchen, die in der Spenderniere verbleiben, nachdem diese aus dem Körper des Spenders entfernt wurde. Von letzteren ist bekannt, dass sie HLA sowie Moleküle der Klassen I und II tragen. Dadurch werden Bedingungen für die Stimulation sowohl der T-Helfer-Lymphozyten (CD4+-Zellen) als auch der T-Killer-Lymphozyten (CD8+-Zellen) des Empfängers geschaffen. Die Erkennung von Peptiden, die von HLA-Klasse-II-Molekülen der antigenpräsentierenden Zellen des Spenders präsentiert werden, erfolgt durch den Antigenerkennungsrezeptor des T-Helfers des Empfängers. Die Erkennung von Spenderantigenen, repräsentiert durch HLA-Moleküle der Klasse I, die auf Passagierlymphozyten exprimiert werden, erfolgt durch den Antigenerkennungsrezeptor von T-Killerzellen (CD8+-Zellen) des Empfängers. Die Stimulation dieser Empfängerlymphozyten löst die Reifung spezifischer T-Zellen aus, d. h.

E. zelluläre Immunantwort mit der Umsetzung einer akuten Abstoßungskrise in der 1. Woche nach der Transplantation. Die Stimulation der T-Helferlymphozyten des Empfängers fördert die Entwicklung sowohl zellulärer als auch humoraler Immunantworten. Die direkte Erkennung von Spenderantigenen basiert also darauf, dass den Antigen-erkennenden T-Lymphozyten des Empfängers von den Antigen-präsentierenden Zellen des Spenders fertige Antigendeterminanten des Spenders „angeboten“ werden. Diagramm 13 zeigt schematisch die Mechanismen, die bei der Abstoßung von Allotransplantaten bei direkter Erkennung eine Rolle spielen.

Die indirekte Erkennung von Spenderantigenen basiert auf einem allgemeinen biologischen Prinzip: Die Verarbeitung von Spenderantigenen und die Präsentation von Peptiden erfolgt durch Antigen-präsentierende Zellen des Empfängers. In diesem Fall werden jedoch auch sowohl zelluläre als auch humorale Reaktionen auf Spenderantigene initiiert Immunreaktion entwickelt sich langsamer und in der 2. oder 3. Woche nach der Transplantation wird eine akute Abstoßungskrise beobachtet.

Es ist äußerst wichtig, dass je nach Art der stimulierten T-Helferzellen entweder eine zelluläre oder eine humorale Immunantwort ausgelöst wird. Wie bereits erwähnt, gibt es zwei Arten von Helfern. Ersteres (T-Helfer Typ 1) hilft den Vorläufern von Killer-T-Lymphozyten, sich in sensibilisierte T-Lymphozyten zu differenzieren, und letzteres (T-Helfer Typ 2) hilft B-Zellen, sich in Plasmozyten zu differenzieren. Daten aus morphologischen Studien weisen darauf hin, dass eine akute Abstoßungskrise das Ergebnis einer Stimulation hauptsächlich von T-Helferzellen vom Typ 1 ist, da die Abstoßung mit einer zellulären Immunantwort einhergeht.

Hinweis: APC ist eine Spender-Antigen-präsentierende Zelle mit einem dendritischen Zellphänotyp (Leukozyten-„Passagier“); Р Рс 1§ – Rezeptor für das Рс-Fragment Т§; AT – Antikörper; IL-2R ist ein Rezeptor für IL-2.

So kommt es in Nieren, die infolge einer akuten Abstoßungskrise abgestoßen werden, zu zellulären Infiltraten, die zunächst fokaler Natur sind und durch mononukleäre Zellen (Lymphozyten, Zellen der plasmazytischen Reihe) repräsentiert werden. Dann kommt es zur totalen Infiltration, hauptsächlich mit reifen Lymphozyten. Eine weitere Infiltration durch Makrophagen und segmentierte Zellen weist auf den Abschluss des Abstoßungsprozesses und das Ende des Immunkonflikts hin.

Der Mechanismus der chronischen Abstoßung. Die Entwicklung einer chronischen Transplantatabstoßung ist mehrere Monate oder sogar Jahre nach einer allogenen Organtransplantation möglich, meist aufgrund einer unzureichenden immunsuppressiven Therapie. An der Pathogenese der chronischen Transplantatabstoßung sind hauptsächlich humorale Antikörper gegen Antigene des HLA-Systems des Spenders beteiligt. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Menge an humoralen Antikörpern und der Entwicklung von Gefäßveränderungen mit deren Auslöschung. Im Gegensatz zu einer akuten Abstoßungskrise, die durch eine starke zelluläre Infiltration des Transplantats gekennzeichnet ist, ist sie bei einer chronischen Abstoßung schwach ausgeprägt, und im Infiltrat überwiegen Plasmazellen und es wird eine Fibrose des interstitiellen Gewebes beobachtet.

weder. Die chronische Transplantatabstoßung unterscheidet sich von der hyperakuten Transplantatabstoßung durch das Fehlen von Fibrinthromben in den Gefäßen, obwohl Antikörper vorhanden sind. Dies erklärt sich aus der Tatsache, dass die Konzentration der Antikörper nicht ausreicht, um eine akute entzündliche Immunreaktion mit der Bildung massiver Fibrin-Blutgerinnsel, wie bei einer hyperakuten Abstoßung, auszulösen. Eine erhöhte Ausscheidung von Fibrin/Fibrinogen-Abbauprodukten im Urin weist jedoch darauf hin, dass weiterhin Fibrin gebildet wird, das jedoch sofort lysiert wird. Daher ist die chronische Transplantatabstoßung durch eine allmähliche Schädigung und Auslöschung des Lumens von Blutgefäßen – Arterien und Arteriolen sowie glomerulären und tubulären Kapillaren – gekennzeichnet. Der träge Verlauf der chronischen Transplantatabstoßung und die allmähliche Gefäßschädigung gehen mit einer Verschlechterung der Transplantatfunktion und dem Transplantatersatz einher Fasergewebe Nierenparenchym.

Manifestationen der Transplantationsimmunität sind die Reaktion des Körpers des Empfängers auf ein genetisch fremdes Spendertransplantat, d. h. eine Transplantatabstoßungsreaktion. Transplantationsantigene induzieren die Produktion spezifischer Antikörper, die im Blut zirkulieren, und die Produktion sensibilisierter Lymphozyten, die die Zellinvasion des Transplantats durchführen.

Die Hauptrolle bei der Abstoßungsreaktion spielen sensibilisierte Lymphozyten, daher ähneln die Manifestationen der Transplantationsimmunität denen einer HRT. Die Morphologie der Abstoßungsreaktion beruht auf einer zunehmenden Infiltration des Transplantats, hauptsächlich durch Lymphozyten und Histiozyten, als Folge der Invasion dieser Zellen und ihrer Vermehrung an Ort und Stelle.

Reaktion der Nieren-Allotransplantat-Abstoßung von einem lebenden Spender: a – verschachtelte perivaskuläre und periglomeruläre lymphatische Infiltration 14 Tage nach der Operation, b – diffuse lymphatische Infiltration, 23 Tage nach der Operation.

Mit der zellulären Infiltration gehen Durchblutungsstörungen und eine Schwellung des Transplantats einher. Schließlich treten unter den Infiltratzellen viele neutrophile Leukozyten und Makrophagen auf. Der Mechanismus der Transplantatzerstörung ist komplex. Es wird angenommen, dass Immunlymphozyten, die Transplantationszellen zerstören, mit ihren Antigenen gesättigt werden können, weshalb gegen Transplantationsantigene gerichtete humorale Antikörper nicht nur an Transplantationszellen binden, sondern auch Lymphozyten lysieren.

Aus aktivierten Lymphozyten freigesetzte Enzyme zerstören Transplantatzellen, was zur Freisetzung neuer Transplantatantigene führt. Dadurch kommt es zu einer immer stärkeren enzymatischen Zerstörung des Transplantats. Die Abstoßungsreaktion kann mit einer Reihe von Mitteln unterdrückt werden immunsuppressive Medikamente. Dies ermöglicht es, bei der Transplantation von Organen und Geweben nicht nur ein Isotransplantat (Empfänger und Spender sind Zwillinge) zu verwenden, sondern auch ein Allotransplantat (Empfänger und Spender sind einander fremd) sowohl von einer lebenden Person als auch von einer Leiche.

Die Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion der einen oder anderen Art wird durch eine Reihe von Faktoren bestimmt: die Art und Menge des antigenen Reizes, die Art und Dauer seiner Wirkung, die Art der im Immunkomplex enthaltenen Immunglobuline, der Komplementverbrauch durch diesen Komplex, die Originalität Immunmechanismus Gewebeschaden. Der immunpathologische Prozess kann durch ein heterologes (Bakterium, Toxin), homologes (Transplantation) oder autologes (Autoimmunisierung) Antigen induziert werden.

In manchen Fällen wir reden überüber kreuzreagierende Antigene, wenn die Mikrobe und das Gewebe gemeinsame antigene Determinanten haben. Sowohl Serum-Immunglobuline (IgG, A, M, E), die frei oder als Teil von Immunkomplexen im Blut zirkulieren, als auch sekretorische Immunglobuline(IgE, A), die auf der Oberfläche von Epithelzellen fixiert sind.

Lokaler Entwicklungsmechanismus allergische Reaktion Dies kann auf den Einfluss zirkulierender Immunkomplexe (Immunkomplex-Mechanismus) oder auf Antikörper zurückzuführen sein, die an ein festes, häufig Gewebe-Antigen binden (Antikörper-Mechanismus). Kommt es zu einer „Schichtung“ des Antigens auf zellfixierten Antikörpern, dargestellt durch sekretorisches IgE, spricht man von einer Reagin- oder Immunglobulin-E-abhängigen Immunreaktion.

„Pathologische Anatomie“, A.I. Strukov