Erkrankungen des Bindegewebes. Erkrankungen des Bindegewebes

Systemische Erkrankungen werden auch Autoimmunerkrankungen oder rheumatische Erkrankungen genannt. Sie unterscheiden sich von allen anderen dadurch, dass nicht ein bestimmtes Organ, sondern das gesamte System betroffen ist und die Ursache der Schädigung ein Angriff ist Immunsystem auf körpereigenes Gewebe und führt zu deren Zerstörung.

Systemische Erkrankungen: Liste, Symptome und Diagnose

Das Hauptziel von Aggressionen ist in der Regel das Bindegewebe, das zu einem großen Teil in Gelenken und Sehnen sowie in der Haut und den Blutgefäßen konzentriert ist und daher bei systemischen Erkrankungen am stärksten betroffen ist.

Systemische Bindegewebserkrankungen:

Zu den systemischen endokrinen Erkrankungen gehören:

  • Hashimoto-Schilddrüse;
  • diffuser giftiger Kropf;
  • Addison-Krankheit;
  • Diabetes mellitus Typ I.

Bei systemischen Magen-Darm-Erkrankungen:

  • unspezifische Colitis ulcerosa;
  • Morbus Crohn;
  • primäre biliäre Zirrhose;
  • Behçet-Krankheit;
  • Sjögren-Krankheit (Syndrom).

Zu den systemischen Erkrankungen zählen auch primäre Autoimmunerkrankungen des Herzens, des Blutes und der Nieren Antiphospholipid-Syndrom, systemische Vaskulitis und einige andere Pathologien.

All diese Krankheiten verschiedene Erscheinungsformen Beispielsweise haben die Symptome von Diabetes und Psoriasis wenig gemeinsam. Es gibt jedoch ein gemeinsames Merkmal – die Beteiligung des gesamten Organismus am pathologischen Zustand, die Ausdehnung (Systematik) der Läsionen.

Systemische Bindegewebserkrankungen sind durch anhaltende Schmerzen gekennzeichnet, die meist in den Muskeln und Gelenken lokalisiert sind. Der erste Besuch eines Patienten in der Abteilung für systemische Erkrankungen erfolgt häufig aufgrund von Hautläsionen, die für SLE, Sklerodermie, Psoriasis und einige andere Pathologien charakteristisch sind.

Die meisten systemischen Erkrankungen sind durch einen chronisch-rezidivierenden Verlauf mit allmählichem Fortschreiten gekennzeichnet. Ohne Behandlung führen alle diese Krankheiten zu schwerwiegenden Folgen – Behinderung und schließlich Tod.

Eine umfassende Diagnostik systemischer Erkrankungen erfolgt mit labortechnischen und instrumentellen Methoden, wobei in diesem Fall die Labordiagnostik im Vordergrund steht, die es ermöglicht, den Autoimmuncharakter der Erkrankung festzustellen.

Die Immundiagnostik umfasst die Bestimmung folgender Indikatoren:


Behandlung systemischer Erkrankungen

Trotz der Unheilbarkeit systemischer Erkrankungen ist eine Behandlung notwendig – sie ermöglicht es Ihnen, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen, schmerzhafte Symptome zu beseitigen, die Lebensqualität zu verbessern und sie zu verlängern. Bei richtiger Behandlung, regelmäßiger ärztlicher Überwachung und Erhaltungstherapie kann die Remission sehr lange dauern (mehrere Jahre).

Zur Behandlung systemischer Erkrankungen können folgende Methoden eingesetzt werden:

  • Drogen Therapie. Dies ist die Hauptmethode. Die Behandlung erfolgt nach modernen Protokollen: entzündungshemmende Medikamente, Schmerzmittel, Förderung der Wiederherstellung des Bindegewebes. Bei Bedarf (akutes Schmerzsyndrom) wird eine Blockade durchgeführt – Injektionen von Medikamenten direkt in die Läsion (Gelenk).
  • Physiotherapie. Die Methode wird außerhalb von Exazerbationen eingesetzt. Physiotherapie in verschiedenen Formen (Massage, Magnetfeldtherapie, Balneotherapie, Elektrophorese usw.) kann den Zustand der Gelenke verbessern Muskelgewebe, stärken die Wände der Blutgefäße.
  • Physiotherapie – eine der wichtigsten Methoden bei systemischen Erkrankungen der Gelenke und Muskeln. Dosiert Übungsstress ermöglicht es Ihnen, die Funktionen von Gelenken und Muskeln wiederherzustellen und degenerative Prozesse in ihnen zu stoppen.
  • Operation. In der Regel wird die chirurgische Methode angewendet Spätstadien systemische Erkrankungen, wenn die Funktionen eines Organs verloren gehen. Wenn beispielsweise ein Gelenk zerstört ist, greifen sie auf die Endoprothetik zurück und ersetzen das zerstörte Gelenk durch ein künstliches.

Autoimmunerkrankungen sind Krankheiten, die mit einer Funktionsstörung des menschlichen Immunsystems einhergehen, das beginnt, sein eigenes Gewebe als fremd wahrzunehmen und es zu schädigen. Solche Erkrankungen werden auch systemisch genannt, da in der Regel das gesamte System oder sogar der gesamte Körper betroffen ist.

Heutzutage sprechen wir oft von Neuinfektionen, die eine Bedrohung für die gesamte Menschheit darstellen. Dabei handelt es sich vor allem um AIDS, aber auch um SARS (atypische Lungenentzündung), Vogelgrippe und andere Viruserkrankungen. Wenn wir uns an die Geschichte erinnern, die meisten gefährliche Viren und die Bakterien wurden besiegt, vor allem durch die Stimulierung des eigenen Immunsystems (Impfung).

Der Mechanismus des Auftretens dieser Prozesse ist noch nicht identifiziert. Experten können nicht verstehen, was die negative Reaktion des Immunsystems auf das eigene Gewebe verursacht. Verletzungen, Stress, Unterkühlung und vieles mehr Infektionskrankheiten usw.

Die Diagnose und Behandlung systemischer Erkrankungen kann von Ärzten wie Therapeuten, Immunologen, Rheumatologen und anderen Spezialisten durchgeführt werden.

Beispiele

Die bekannteste Erkrankung aus dieser Gruppe ist die rheumatoide Arthritis. Diese Krankheit ist jedoch keineswegs die häufigste Autoimmunerkrankung. Die häufigsten Autoimmunläsionen der Schilddrüse sind diffuse toxische Struma (Morbus Basedow) und Hashimoto-Thyreoiditis. Auch Diabetes mellitus Typ I, systemischer Lupus erythematodes und Multiple Sklerose entstehen durch einen Autoimmunmechanismus.

Nicht nur Krankheiten, sondern auch einige Syndrome können autoimmuner Natur sein. Ein typisches Beispiel ist Chlamydien, eine durch Chlamydien verursachte und sexuell übertragbare Krankheit. Bei dieser Erkrankung kann sich das sogenannte Reiter-Syndrom entwickeln, das durch Schädigungen der Augen, Gelenke und Urogenitalorgane gekennzeichnet ist. Diese Manifestationen sind nicht mit einer direkten Exposition gegenüber der Mikrobe verbunden, sondern entstehen als Folge von Autoimmunreaktionen.

Ursachen

Im Reifungsprozess des Immunsystems, dessen Hauptzeit von der Geburt eines Menschen bis zum 13. und 15. Lebensjahr reicht, werden Lymphozyten – Zellen des Immunsystems – in der Thymusdrüse und in den Lymphknoten „trainiert“. Dabei erwirbt jeder Zellklon die Fähigkeit, bestimmte fremde Proteine ​​zu erkennen, um künftig verschiedene Infektionen bekämpfen zu können.

Manche Lymphozyten lernen, die Proteine ​​ihres Körpers als fremd zu erkennen. Normalerweise werden solche Lymphozyten vom Immunsystem streng kontrolliert und dienen wahrscheinlich dazu, defekte oder erkrankte Körperzellen zu zerstören. Bei manchen Menschen geht jedoch die Kontrolle über diese Zellen verloren, ihre Aktivität nimmt zu und der Prozess der Zerstörung normaler Zellen beginnt – es entwickelt sich eine Autoimmunerkrankung.

Ursachen Autoimmunerkrankungen wurden nicht ausreichend untersucht, aber die vorhandenen Informationen ermöglichen es uns, sie zu unterteilen extern Und intern.

Äußere Ursachen sind vor allem Erreger von Infektionskrankheiten oder physikalische Einwirkungen, wie zum Beispiel ultraviolette Strahlung oder Strahlung. Wenn ein bestimmtes Gewebe betroffen ist menschlicher Körper Sie verändern ihre eigenen Moleküle so, dass das Immunsystem sie als fremd wahrnimmt. Nach einem „Angriff“ auf das betroffene Organ verursacht das Immunsystem eine chronische Entzündung und damit eine weitere Schädigung des eigenen Gewebes.

Ein weiterer äußerer Grund ist die Entwicklung einer Kreuzimmunität. Dies geschieht, wenn sich herausstellt, dass der Infektionserreger seinen eigenen Zellen „ähnlich“ ist – infolgedessen greift das Immunsystem gleichzeitig sowohl die Mikrobe als auch die Zellen an (eine Erklärung für das Reiter-Syndrom bei Chlamydien).

Interne Ursachen sind in erster Linie vererbte Genmutationen.

Einige Mutationen können die Antigenstruktur eines bestimmten Organs oder Gewebes verändern und verhindern, dass Lymphozyten sie als „ihre eigenen“ erkennen – solche Mutationen werden als Autoimmunerkrankungen bezeichnet organspezifisch. Dann wird die Krankheit selbst vererbt (die gleichen Organe werden in verschiedenen Generationen betroffen sein).

Andere Mutationen können das Gleichgewicht des Immunsystems stören, indem sie die Kontrolle selbstaggressiver Lymphozyten stören. Dann kann eine Person, wenn sie stimulierenden Faktoren ausgesetzt wird, eine organunspezifische Autoimmunerkrankung entwickeln, die viele Systeme und Organe betrifft.

Behandlung. Vielversprechende Methoden

Die Behandlung von Autoimmunerkrankungen (systemischen Erkrankungen) umfasst die Einnahme von entzündungshemmenden Medikamenten und Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken (sie sind sehr toxisch und eine solche Therapie trägt zur Anfälligkeit für verschiedene Arten von Infektionen bei).

Bestehende Medikamente wirken nicht auf die Krankheitsursache oder gar auf das betroffene Organ, sondern auf den gesamten Körper. Wissenschaftler sind bestrebt, grundlegend neue Methoden zu entwickeln, die lokal wirken.

Die Suche nach neuen Medikamenten gegen Autoimmunerkrankungen verfolgt drei Hauptpfade.

Die vielversprechendste Methode scheint die Gentherapie zu sein, mit deren Hilfe sich ein defektes Gen ersetzen lässt. Allerdings ist die praktische Anwendung der Gentherapie noch weit entfernt und nicht in allen Fällen wurden Mutationen gefunden, die einer bestimmten Krankheit entsprechen.

Stellt sich heraus, dass die Ursache ein Verlust der Körperkontrolle über die Zellen des Immunsystems ist, schlagen einige Forscher vor, diese einfach durch neue zu ersetzen und zunächst eine strenge immunsuppressive Therapie durchzuführen. Diese Technik wurde bereits getestet und zeigte zufriedenstellende Ergebnisse bei der Behandlung von systemischem Lupus erythematodes und Multiple Sklerose Es ist jedoch noch nicht bekannt, wie lange dieser Effekt anhält und ob die Unterdrückung der „alten“ Immunität für den Körper sicher ist.

Vielleicht werden früher als andere Methoden zur Verfügung stehen, die nicht die Krankheitsursache beseitigen, sondern gezielt ihre Erscheinungsformen beseitigen. Dabei handelt es sich in erster Linie um Antikörper-basierte Medikamente. Sie sind in der Lage, das Immunsystem daran zu hindern, ihr eigenes Gewebe anzugreifen.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, Substanzen zu verschreiben, die an der Feinregulierung des Immunprozesses beteiligt sind. Das heißt, wir sprechen nicht von Substanzen, die das Immunsystem insgesamt unterdrücken, sondern von Analoga natürlicher Regulatoren, die nur auf bestimmte Zelltypen wirken.

Bindegewebe ist eine ziemlich seltene Pathologie. Das klinische Bild dieser Erkrankung ist durch eine Kombination von Anzeichen verschiedener Kollagenerkrankungen gekennzeichnet. Diese Pathologie wird auch Sharpe-Syndrom genannt. Am häufigsten wird dieser Symptomkomplex in der Pubertät und bei Patienten mittleren Alters beobachtet. In ihrer fortgeschrittenen Form kann die Pathologie schwerwiegende und lebensbedrohliche Folgen haben. In diesem Artikel werden wir uns ausführlich mit den Symptomen und der Behandlung einer Mischkollagenose befassen.

Was ist das

In der Vergangenheit war diese Pathologie sehr schwer zu diagnostizieren. Schließlich ähneln die Anzeichen des Sharpe-Syndroms den Manifestationen verschiedener rheumatischer Erkrankungen. Erst vor relativ kurzer Zeit wurde diese Krankheit als eigenständige Autoimmunerkrankung beschrieben.

Bei der gemischten Bindegewebserkrankung (MCTD) weist der Patient individuelle Anzeichen verschiedener rheumatischer Pathologien auf:

Der Patient muss nicht zwangsläufig über ein vollständiges Krankheitsbild aller oben genannten Erkrankungen verfügen. Typischerweise werden mehrere Symptome beobachtet, die für verschiedene Autoimmunerkrankungen charakteristisch sind.

ICD-Code

Gemäß ICD-10 gemischte Krankheit Bindegewebe wird unter dem Code M35 („Andere Bindegewebserkrankungen“) in eine eigene Gruppe von Pathologien eingeteilt. Der vollständige Code der NWTA lautet M35.1. Zu dieser Gruppe gehören Kreuzrheumatische Syndrome. Das Wort „Kreuz“ bedeutet, dass bei dieser Pathologie Anzeichen verschiedener Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen) vorliegen.

Ursachen

Derzeit sind die genauen Ursachen des Sharpe-Syndroms nicht klar. Die Mischkollagenose ist autoimmuner Natur. Das bedeutet, dass das Immunsystem eines Menschen aus unbekannten Gründen beginnt, seine eigenen gesunden Zellen anzugreifen.

Was kann eine solche Fehlfunktion verursachen? Schutzkräfte Körper? Ärzte vermuten, dass es die Funktion des Immunsystems beeinträchtigen könnte. langfristige nutzung einige Medikamente. Spielen eine große Rolle bei der Entstehung von Autoimmunreaktionen hormonelle Störungen und altersbedingte Umstrukturierung des endokrinen Systems. Aus diesem Grund wird CTD häufig bei Jugendlichen und Frauen in den Wechseljahren beobachtet.

Auch ein negativer emotionaler Hintergrund kann die Funktion des Immunsystems beeinträchtigen. Die Psychosomatik der gemischten Bindegewebserkrankung ist mit schwerem Stress verbunden. Diese Pathologie wird häufiger bei Menschen beobachtet, die zu Depressionen neigen, sowie bei Patienten mit Neurosen und Psychosen.

Wird normalerweise bei Menschen mit einer erblichen Veranlagung für rheumatische Erkrankungen beobachtet. Die Einwirkung ungünstiger Faktoren ist lediglich ein Auslöser für das Auftreten von Autoimmunläsionen.

Symptome

Die Mischkollagenose verläuft chronisch und schreitet ohne Behandlung schleichend voran. Diese Pathologie ist systemisch und betrifft nicht nur Haut und Gelenke, sondern den gesamten Körper.

Sehr häufig ist das erste Krankheitszeichen eine gestörte Durchblutung der Finger und Zehen. Dies ähnelt den Manifestationen des Raynaud-Syndroms. Aufgrund von Gefäßkrämpfen werden die Finger und Zehen einer Person blass und kalt. Dann nimmt die Haut an Händen und Füßen einen bläulichen Farbton an. Die Kälte der Extremitäten geht mit starken Schmerzen einher. Solche Gefäßkrämpfe können mehrere Jahre vor dem Auftreten anderer Krankheitszeichen auftreten.

Die meisten Patienten leiden unter Gelenkschmerzen. Die Finger schwellen stark an und Bewegungen werden schmerzhaft. Es wird Muskelschwäche festgestellt. Aufgrund der Schmerzen und Schwellungen fällt es dem Patienten schwer, die Finger zu beugen und verschiedene Gegenstände in den Händen zu halten. Dies ähnelt den ersten Manifestationen einer rheumatoiden Arthritis oder einer Knochenverformung. Allerdings kommt es nur sehr selten zu Knochenverformungen. Anschließend sind auch andere Gelenkgelenke am pathologischen Prozess beteiligt, am häufigsten Knie und Ellenbogen.

Später entwickelt der Betroffene rote und weiße Flecken auf der Haut, insbesondere im Bereich der Hände und des Gesichts. Man spürt verdichtete Muskelpartien, als ob sich die Haut verdickt in seltenen Fällen Auf der Epidermis treten Geschwüre auf.

Der Gesundheitszustand des Patienten verschlechtert sich allmählich. Gelenkschmerzen und Hautausschläge gehen mit folgenden Symptomen einher:

  • allgemeine Schwäche;
  • ein Gefühl der Steifheit der Gelenke nach einer Nachtruhe;
  • erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ultravioletter Strahlung;
  • Austrocknung der Mundschleimhaut und Schluckbeschwerden;
  • Haarausfall;
  • grundloser Gewichtsverlust bei normaler Ernährung;
  • erhöhte Temperatur;
  • vergrößerte Lymphknoten.

In fortgeschrittenen Fällen breitet sich der pathologische Prozess auf Nieren und Lunge aus. Es kommt zu einer Glomerulonephritis und der Proteingehalt im Urin steigt. Die Patienten klagen über Brustschmerzen und Atembeschwerden.

Mögliche Komplikationen

Die gemischte Bindegewebserkrankung ist eine ziemlich gefährliche Pathologie. Betrifft der pathologische Prozess innere Organe, können bei unsachgemäßer Behandlung folgende Komplikationen auftreten:

  • Nierenversagen;
  • Schlaganfall;
  • Entzündung der Speiseröhrenschleimhaut;
  • Perforation der Darmwand;
  • Herzinfarkt.

Solche Komplikationen treten bei ungünstigem Krankheitsverlauf und fehlender Therapie auf.

Diagnose

CTD wird von einem Rheumatologen behandelt. Die Symptome einer gemischten Bindegewebserkrankung sind äußerst vielfältig und ähneln den Manifestationen vieler anderer Pathologien. Aus diesem Grund treten häufig Schwierigkeiten bei der Diagnosestellung auf.

Patienten werden verschrieben serologische Analyse Blut auf Antikörper gegen nukleäres Ribonukleoprotein. Wenn die Indikatoren dieser Studie das zulässige Niveau überschreiten und die Patienten an Arthralgie und Raynaud-Syndrom leiden, gilt die Diagnose als bestätigt.

Zusätzlich sind folgende Studien vorgeschrieben:

  • klinisch und biochemische Tests Blut und Urin;
  • Urintest nach Nechiporenko;
  • Analyse auf Rheumafaktor und spezifische Immunglobuline.

Bei Bedarf wird eine Ultraschalluntersuchung der Nieren sowie eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und ein Echokardiogramm verordnet.

Behandlungsmethoden

Die Behandlung der Mischkollagenose zielt in erster Linie auf die Unterdrückung der Autoimmunreaktion ab. Den Patienten werden folgende Medikamente verschrieben:

  1. Kortikosteroidhormone: Dexamethason, Metipred, Prednisolon. Diese Medikamente reduzieren Autoimmunreaktionen und Entzündungen in den Gelenken.
  2. Zytostatika: „Azathioprin“, „Imuran“, „Plaquenil“. Takei-Medikamente unterdrücken auch das Immunsystem.
  3. Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente: Diclofenac, Voltaren. Sie werden bei starken Schmerzen und Schwellungen der Gelenke verschrieben.
  4. Calciumantagonisten: Verapamil, Diltiazem, Nifedipin. Diese Medikamente werden verschrieben, um Schäden am Herz-Kreislauf-System zu verhindern.
  5. Protonenpumpenhemmer: Omeprazol. Patienten mit Sharp-Syndrom müssen über einen langen Zeitraum, manchmal lebenslang, Medikamente einnehmen. Dies kann sich negativ auf den Magen-Darm-Trakt auswirken. Das Medikament „Omeprazol“ trägt dazu bei, die Magenschleimhaut vor den aggressiven Wirkungen von Medikamenten zu schützen.

Diese umfassende Behandlung verhindert eine Verschlimmerung der Erkrankung und ermöglicht eine stabile Remission.

Es ist wichtig zu bedenken, dass Medikamente zur Behandlung von CTD die Immunität erheblich reduzieren. Daher müssen sich Patienten vor Kontakt mit infektiösen Patienten und Unterkühlung schützen.

Vorhersage

Beeinflusst das Sharpe-Syndrom die Lebenserwartung? Die Prognose dieser Erkrankung gilt als bedingt günstig. Gefährliche Niederlagen innere Organe bei CTD treten seltener auf als bei anderen Autoimmunerkrankungen. Ein tödlicher Ausgang wird nur bei fortgeschrittenen Formen der Krankheit und dem Vorliegen von Komplikationen des Herzens und der Nieren beobachtet.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass diese Krankheit chronisch ist und nicht vollständig geheilt werden kann. Patienten werden oft lebenslang Medikamente verschrieben. Hält sich der Patient an das empfohlene Behandlungsschema, ist die Prognose der Erkrankung günstig. Eine rechtzeitige Therapie trägt dazu bei, eine normale Lebensqualität des Patienten aufrechtzuerhalten.

Verhütung

Eine spezifische Prävention dieser Krankheit wurde nicht entwickelt, da die genauen Ursachen von Autoimmunerkrankungen nicht geklärt sind. Rheumatologen raten zur Einhaltung folgender Empfehlungen:

  1. Sollte vermieden werden unkontrollierte Einnahme Medikamente. Eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten darf nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
  2. Wenn eine erbliche Veranlagung für Autoimmunerkrankungen besteht, sollte eine unnötige Exposition vermieden werden Sonnenlicht und unterziehen sich regelmäßig Vorsorgeuntersuchungen beim Rheumatologen.
  3. Es ist sehr wichtig, Stress so weit wie möglich zu vermeiden. Emotional labile Menschen müssen Beruhigungsmittel einnehmen und einen Psychotherapeuten aufsuchen.
  4. Bei Schmerzen in den Gelenken der Gliedmaßen und Krämpfen peripherer Gefäße sollten Sie einen Arzt aufsuchen und sich einer Untersuchung unterziehen.

Diese Maßnahmen werden dazu beitragen, die Wahrscheinlichkeit rheumatischer Autoimmunerkrankungen zu verringern.

Systemische Bindegewebserkrankungen

Systemische Bindegewebserkrankungen oder diffuse Bindegewebserkrankungen sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine systemische Entzündung verschiedener Organe und Systeme gekennzeichnet sind, verbunden mit der Entwicklung von Autoimmun- und Immunkomplexprozessen sowie einer übermäßigen Fibrosebildung.

Zur Gruppe der systemischen Bindegewebserkrankungen zählen folgende Erkrankungen:

1) systemischer Lupus erythematodes;

2) systemische Sklerodermie;

3) diffuse Fasziitis;

4) Dermatomyositis (Polymyositis) idiopathisch;

5) Sjögren-Krankheit (Syndrom);

6) gemischte Bindegewebserkrankung (Sharpe-Syndrom);

7) Polymyalgia rheumatica;

8) rezidivierende Polychondritis;

9) wiederkehrende Pannikulitis (Weber-Christian-Krankheit).

Darüber hinaus umfasst diese Gruppe derzeit das Behcet-Syndrom, das primäre Antiphospholipid-Syndrom sowie die systemische Vaskulitis.

Systemische Erkrankungen des Bindegewebes werden durch ein Hauptsubstrat – das Bindegewebe – und eine ähnliche Pathogenese vereint.

Bindegewebe ist ein sehr aktives physiologisches System, das die innere Umgebung des Körpers bestimmt und seinen Ursprung im Mesoderm hat. Bindegewebe besteht aus zellulären Elementen und interzellulärer Matrix. Unter den Bindegewebszellen werden die Bindegewebszellen selbst unterschieden – Fibroblasten – und ihre spezialisierten Varianten wie Hodroblasten, Osteoblasten, Synoviozyten; Makrophagen, Lymphozyten. Die interzelluläre Matrix, deren Menge die Zellmasse deutlich übersteigt, besteht aus Kollagen, retikulären, elastischen Fasern und einer Grundsubstanz aus Proteoglykanen. Daher ist der Begriff „Kollagenosen“ veraltet; eine korrektere Bezeichnung für die Gruppe ist „systemische Bindegewebserkrankungen“.

Es ist mittlerweile erwiesen, dass es bei systemischen Bindegewebserkrankungen zu tiefgreifenden Störungen der Immunhomöostase kommt, die sich in der Entwicklung von Autoimmunprozessen äußern, also Reaktionen des Immunsystems, die mit dem Auftreten von Antikörpern oder sensibilisierten Lymphozyten einhergehen, die gegen die eigenen Antigene gerichtet sind eigenen Körpers (Autoantigene).

Die Grundlage des Autoimmunprozesses ist ein immunregulatorisches Ungleichgewicht, das sich in der Hemmung der Suppressoraktivität und der Erhöhung der „Helfer“-Aktivität von T-Lymphozyten äußert, gefolgt von der Aktivierung von B-Lymphozyten und der Überproduktion von Autoantikörpern verschiedener Spezifität. In diesem Fall wird die pathogenetische Aktivität von Autoantikörpern durch komplementabhängige Zytolyse, zirkulierende und fixierte Immunkomplexe, Interaktion mit zellulären Rezeptoren realisiert und führt letztendlich zur Entwicklung einer systemischen Entzündung.

Daher ist die häufige Pathogenese systemischer Bindegewebserkrankungen eine Verletzung der Immunhomöostase in Form einer unkontrollierten Synthese von Autoantikörpern und der Bildung von im Blut zirkulierenden und im Gewebe fixierten Antigen-Antikörper-Immunkomplexen mit der Entwicklung einer schweren Entzündungsreaktion (insbesondere im Mikrogefäßsystem, in den Gelenken, in den Nieren usw.).

Neben einer ähnlichen Pathogenese zeichnen sich alle systemischen Bindegewebserkrankungen durch folgende Merkmale aus:

1) multifaktorielle Veranlagung mit einer bestimmten Rolle immunogenetischer Faktoren, die mit dem sechsten Chromosom verbunden sind;

2) gleichmäßige morphologische Veränderungen (Desorganisation des Bindegewebes, fibrinoide Veränderungen in der Hauptsubstanz des Bindegewebes, generalisierte Schädigung des Gefäßbetts: Vaskulitis, Lymph- und Plasmazellinfiltrate usw.);

3) Ähnlichkeit des Individuums klinische Anzeichen, insbesondere in den frühen Stadien der Krankheit (z. B. Raynaud-Syndrom);

4) Systemizität, Schädigung mehrerer Organe (Gelenke, Haut, Muskeln, Nieren, seröse Membranen, Herz, Lunge);

5) allgemein Laborparameter Entzündungsaktivität;

6) allgemeine Gruppen- und immunologische Marker, die für jede Krankheit charakteristisch sind;

7) ähnliche Behandlungsprinzipien (entzündungshemmende Medikamente, Immunsuppression, extrakorporale Reinigungsmethoden und pulsierende Kortikosteroidtherapie in Krisensituationen).

Die Ätiologie systemischer Bindegewebserkrankungen wird aus der Perspektive des multifaktoriellen Konzepts der Autoimmunität betrachtet, wonach die Entstehung dieser Erkrankungen durch das Zusammenspiel infektiöser, genetischer, endokriner und umweltbedingter Faktoren (d. h. genetische Veranlagung + Umweltfaktoren, wie z. B wie Stress, Infektion, Unterkühlung, Sonneneinstrahlung, Trauma sowie die Wirkung von Sexualhormonen, hauptsächlich weiblicher Natur, Schwangerschaft, Abtreibung – systemische Bindegewebserkrankungen).

Am häufigsten verstärken äußere Umweltfaktoren entweder eine latente Erkrankung oder sind bei Vorliegen einer genetischen Veranlagung Auslöser für das Auftreten systemischer Bindegewebserkrankungen. Die Suche nach spezifischen Infektionserregern ist noch nicht abgeschlossen. ätiologische Faktoren, hauptsächlich viral. Es ist möglich, dass auch eine intrauterine Infektion auftritt, wie Experimente an Mäusen belegen.

Derzeit liegen indirekte Belege für die mögliche Rolle einer chronischen Virusinfektion vor. Untersucht wird die Rolle von Picornaviren bei Polymyositis, RNA-haltigen Viren bei Masern, Röteln, Parainfluenza, Mumps, systemischem Lupus erythematodes sowie DNA-haltigen Herpesviren – Epstein-Barr-Cytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus.

Die Chronizität einer Virusinfektion ist mit bestimmten genetischen Merkmalen des Körpers verbunden, was es uns ermöglicht, über die häufige familiäre genetische Natur systemischer Bindegewebserkrankungen zu sprechen. In Familien von Patienten werden im Vergleich zu Familien gesunder Menschen und der Gesamtbevölkerung häufiger verschiedene systemische Bindegewebserkrankungen, insbesondere bei Verwandten ersten Grades (Schwestern und Brüder), sowie häufiger Schäden bei eineiigen Zwillingen beobachtet als zweieiige Zwillinge.

Zahlreiche Studien haben einen Zusammenhang zwischen der Übertragung bestimmter HLA-Antigene (die sich auf dem kurzen Arm des sechsten Chromosoms befinden) und der Entwicklung einer spezifischen systemischen Bindegewebserkrankung gezeigt.

Für die Entstehung systemischer Bindegewebserkrankungen ist der Transport von HLA-D-Genen der Klasse II, die auf der Oberfläche von B-Lymphozyten, Epithelzellen, Knochenmarkszellen usw. lokalisiert sind, von größter Bedeutung assoziiert mit dem DR3-Histokompatibilitätsantigen. Bei der systemischen Sklerodermie kommt es zu einer Anhäufung von Al-, B8- und DR3-Antigenen in Kombination mit dem DR5-Antigen und beim primären Sjögren-Syndrom besteht ein hoher Zusammenhang mit HLA-B8 und DR3.

Daher ist der Entstehungsmechanismus solch komplexer und vielschichtiger Erkrankungen wie systemischer Bindegewebserkrankungen nicht vollständig geklärt. Der praktische Einsatz diagnostischer immunologischer Krankheitsmarker und die Bestimmung ihrer Aktivität wird jedoch die Prognose dieser Erkrankungen verbessern.

Werfen wir einen genaueren Blick auf einige der bedeutendsten systemischen Bindegewebserkrankungen.

Systemischer Lupus erythematodes

Systemischer Lupus erythematodes ist eine chronisch fortschreitende polysyndromale Erkrankung überwiegend junger Frauen und Mädchen (das Verhältnis erkrankter Frauen zu Männern beträgt 10:1), die sich vor dem Hintergrund einer genetisch bedingten Unvollkommenheit immunregulatorischer Mechanismen entwickelt und zur unkontrollierten Synthese von Antikörpern führt auf das körpereigene Gewebe mit der Entwicklung einer autoimmunen und immunkomplexen chronischen Entzündung (V. A. Nasonova, 1989).

Systemischer Lupus erythematodes ist im Wesentlichen eine chronische systemische Autoimmunerkrankung des Bindegewebes und der Blutgefäße, die durch mehrere Läsionen an verschiedenen Stellen gekennzeichnet ist: Haut, Gelenke, Herz, Nieren, Blut, Lunge, Zentralnervensystem und andere Organe. In diesem Fall bestimmen viszerale Läsionen den Verlauf und die Prognose der Erkrankung.

Die Prävalenz des systemischen Lupus erythematodes ist in den letzten Jahren von 17 auf 48 Personen pro 100.000 Einwohner gestiegen. Gleichzeitig haben eine verbesserte Diagnostik, die frühzeitige Erkennung gutartiger Verlaufsvarianten mit rechtzeitiger Verordnung einer adäquaten Behandlung zu einer Verlängerung der Lebenserwartung der Patienten und einer Verbesserung der Prognose insgesamt geführt.

Der Ausbruch der Krankheit kann häufig mit längerer Sonneneinstrahlung im Sommer, Temperaturschwankungen beim Schwimmen, der Verabreichung von Seren, der Einnahme bestimmter Medikamente (insbesondere peripherer Vasodilatatoren aus der Gruppe der Hydrolasine), Stress usw. einhergehen Systemischer Lupus erythematodes kann nach der Geburt beginnen.

Krankheitsbild

Es gibt akute, subakute und chronische Krankheitsverläufe. Akuter Verlauf ist gekennzeichnet durch einen plötzlichen Beginn, der dem Patienten auf einen bestimmten Tag hinweist, Fieber, Polyarthritis, Hautläsionen wie zentrales Erythem in Form eines „Schmetterlings“ mit Zyanose an Nase und Wangen. In den nächsten 3–6 Monaten kommt es zu Symptomen einer akuten Serositis (Pleuritis, Pneumonitis, Lupusnephritis, Schädigung des Zentralnervensystems, Meningoenzephalitis, epileptiforme Anfälle) und plötzlichem Gewichtsverlust. Die Strömung ist stark. Die Krankheitsdauer ohne Behandlung beträgt nicht mehr als 1–2 Jahre.

Subakuter Verlauf. Es begann sozusagen schleichend mit Allgemeinsymptomen, Arthralgie, rezidivierender Arthritis, verschiedenen unspezifischen Hautveränderungen in Form von diskoidem Lupus, Photodermatosen an Stirn, Hals, Lippen, Ohren und oberer Brust. Die Wellenbewegung der Strömung ist deutlich zu erkennen. Ein detailliertes Krankheitsbild entsteht nach 2–3 Jahren.

Angemerkt:

1) Schädigung des Herzens, meist in Form einer warzigen Libman-Sachs-Endokarditis mit Ablagerungen an der Mitralklappe;

2) Myalgie und Myositis mit Muskelatrophie sind häufig;

3) Das Raynaud-Syndrom ist immer vorhanden und endet häufig in einer ischämischen Nekrose der Fingerspitzen.

4) Lymphadenopathie;

5) Lupuspneumonitis;

6) Nephritis, die nicht den gleichen Aktivitätsgrad wie in akuten Fällen erreicht;

7) Radikulitis, Neuritis, Plexitis;

8) anhaltende Kopfschmerzen, Müdigkeit;

9) Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypergammaglobulinämie.

Chronischer Verlauf. Krankheit lange Zeit manifestiert sich durch Rückfälle verschiedener Syndrome: Polyarthritis, seltener – Polyserositis, diskoides Lupus-Syndrom, Raynaud-Syndrom, Werlhoff-Syndrom, epileptiformes Syndrom. Im 5.-10. Krankheitsjahr treten weitere Organläsionen auf (vorübergehende fokale Nephritis, Pneumonitis).

Zu den ersten Krankheitszeichen zählen Hautveränderungen, Fieber, Abmagerung, Raynaud-Syndrom und Durchfall. Patienten klagen über Nervosität, schlechter Appetit. Mit Ausnahme chronischer oligosymptomatischer Formen schreitet die Krankheit in der Regel recht schnell voran und es entwickelt sich ein vollständiges Krankheitsbild.

Bei einem detaillierten Bild beginnt vor dem Hintergrund der Polysyndromie sehr oft eines der Syndrome zu dominieren, was es uns ermöglicht, über Lupusnephritis (die häufigste Form), Lupusendokarditis, Lupushepatitis, Lupuspneumonitis, Neurolupus zu sprechen.

Hautveränderungen. Das „Schmetterlings“-Symptom ist der typischste erythematöse Ausschlag an Wangen, Wangenknochen und Nasenrücken. „Schmetterling“ kann verschiedene Varianten haben, von instabiler pulsierender Rötung der Haut mit zyanotischer Tönung in der mittleren Gesichtszone bis hin zu zentrifugalem Erythem nur im Nasenrücken sowie diskoiden Ausschlägen mit anschließender Narbenentwicklung Atrophien im Gesicht. Neben anderen Hauterscheinungen werden unspezifische exsudative Erytheme auf der Haut der Extremitäten und des Brustkorbs sowie Anzeichen einer Photodermatose an exponierten Körperteilen beobachtet.

Besiegen Haut Dazu gehören Kapillaritis – ein fein ödematöser hämorrhagischer Ausschlag an den Fingerkuppen, Nagelbetten, Palmen. Es kommt zu einer Schädigung der Schleimhaut des harten Gaumens, der Wangen und der Lippen in Form von Enanthem, teilweise mit Ulzerationen und Stomatitis.

Haarausfall tritt recht früh auf und die Haarbrüchigkeit nimmt zu, daher sollten Sie auf dieses Zeichen achten.

Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (90 %) wird eine Schädigung der serösen Membranen in Form einer Polyserositis beobachtet. Am häufigsten sind Rippenfellentzündung und Perikarditis, seltener Aszites. Die Ergüsse sind nicht reichlich und neigen zu proliferativen Prozessen, die zur Obliteration der Pleurahöhlen und des Perikards führen. Eine Schädigung der serösen Membranen ist kurzfristig und wird in der Regel retrospektiv durch pleuroparikardiale Verwachsungen oder eine Verdickung der Pleura costalis, interlobar und mediastinalis diagnostiziert Röntgenuntersuchung.

Eine Schädigung des Bewegungsapparates äußert sich in einer Polyarthritis, die an eine rheumatoide Arthritis erinnert. Dies ist das häufigste Symptom des systemischen Lupus erythematodes (bei 80–90 % der Patienten). Gekennzeichnet durch eine überwiegend symmetrische Schädigung der kleinen Gelenke der Hände, Handgelenke und Sprunggelenke. Bei einem detaillierten Krankheitsbild wird eine Verformung der Gelenke aufgrund eines periartikulären Ödems und anschließend die Entwicklung von Deformitäten kleiner Gelenke festgestellt. Das Gelenksyndrom (Arthritis oder Arthralgie) geht mit diffuser Myalgie, manchmal Tendovaginitis und Schleimbeutelentzündung einher.

Schäden am Herz-Kreislauf-System treten recht häufig auf, bei etwa einem Drittel der Patienten. In verschiedenen Stadien der Erkrankung wird eine Perikarditis mit Tendenz zum Rückfall und zur Obliteration des Perikards festgestellt. Die schwerste Form der Herzschädigung ist verruköse Endokarditis Limbana-Sachs mit der Entwicklung einer Klappenentzündung der Mitral-, Aorten- und Trikuspidalklappe. Hält der Prozess über einen längeren Zeitraum an, lassen sich Anzeichen einer Insuffizienz der entsprechenden Klappe erkennen. Bei systemischem Lupus erythematodes kommt es häufig zu einer Myokarditis fokaler (fast nie erkannter) oder diffuser Natur.

V. A. Nasonova weist darauf hin, dass Läsionen des Herz-Kreislauf-Systems beim systemischen Lupus erythematodes häufiger auftreten, als normalerweise erkennbar ist. Daher sollte den Beschwerden des Patienten über Herzschmerzen, Herzrasen, Kurzatmigkeit usw. Beachtung geschenkt werden. Patienten mit systemischem Lupus erythematodes benötigen eine gründliche kardiologische Untersuchung.

Gefäßschäden können sich in Form des Raynaud-Syndroms äußern – einer Störung der Blutversorgung der Hände und (oder) Füße, die durch Kälte oder Aufregung verschlimmert wird und durch Parästhesien, Blässe und (oder) zyanotische Haut der II–V-Finger gekennzeichnet ist , und ihre Kälte.

Lungenschaden. Bei systemischem Lupus erythematodes werden Veränderungen doppelter Natur beobachtet, sowohl aufgrund einer Sekundärinfektion vor dem Hintergrund einer verminderten physiologischen immunologischen Reaktivität des Körpers als auch einer Lupusvaskulitis der Lungengefäße - Lupuspneumonitis. Es gibt auch eine mögliche Komplikation, die als Folge einer Lupuspneumonitis auftritt – einer sekundären banalen Infektion.

Wenn die Diagnose einer bakteriellen Pneumonie nicht schwierig ist, ist die Diagnose einer Lupuspneumonitis aufgrund ihrer kleinherdigen Natur mit vorherrschender Lokalisierung im Interstitium manchmal schwierig. Eine Lupuspneumonitis ist entweder akut oder dauert Monate; ist durch einen unproduktiven Husten, zunehmende Atemnot bei geringen auskultatorischen Daten und einem typischen Röntgenbild gekennzeichnet – eine Netzstruktur des Lungenmusters und scheibenförmige Atelektasen, hauptsächlich in den mittleren und unteren Lungenlappen.

Nierenschäden (Lupus Glomerulonephritis, Lupus Nephritis). Sie ist oft entscheidend für den Krankheitsverlauf. Normalerweise ist es charakteristisch für die Phase der Generalisierung des systemischen Lupus erythematodes, manchmal ist es jedoch ein frühes Anzeichen der Krankheit. Die Arten von Nierenschäden sind unterschiedlich. Fokale Nephritis, diffuse Glomerulonephritis, nephrotisches Syndrom. Daher sind die Veränderungen je nach Variante entweder durch ein spärliches Harnsyndrom (Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie) oder häufiger durch eine ödematös-hypertensive Form mit chronischem Nierenversagen gekennzeichnet.

Eine Schädigung des Magen-Darm-Trakts äußert sich hauptsächlich durch subjektive Symptome. Eine funktionelle Untersuchung kann manchmal vage Schmerzen im Epigastrium und im Bereich der Projektion der Bauchspeicheldrüse sowie Anzeichen einer Stomatitis erkennen. In einigen Fällen entwickelt sich eine Hepatitis – bei der Untersuchung werden eine vergrößerte Leber und deren Schmerzen festgestellt.

Schädigungen des zentralen und peripheren Nervensystems werden von allen Autoren beschrieben, die sich mit systemischem Lupus erythematodes befasst haben. Charakteristisch ist eine Vielzahl von Syndromen: astheno-vegetatives Syndrom, Meningoenzephalitis, Meningoenzephalomyelitis, Polyneuritis-Radikulitis. Schädigungen des Nervensystems entstehen vor allem durch Vaskulitiden. Manchmal entwickelt sich eine Psychose – entweder vor dem Hintergrund einer Kortikosteroidtherapie als Komplikation oder aufgrund eines Gefühls der Hoffnungslosigkeit des Leidens. Möglicherweise liegt ein epileptisches Syndrom vor.

Das Werlhof-Syndrom (Autoimmunthrombozytopenie) äußert sich durch Hautausschläge in Form von hämorrhagischen Flecken unterschiedlicher Größe auf der Haut der Extremitäten, der Brust, des Bauches und der Schleimhäute sowie durch Blutungen nach kleineren Verletzungen.

Wenn die Bestimmung des Verlaufs des systemischen Lupus erythematodes für die Beurteilung der Krankheitsprognose wichtig ist, muss zur Bestimmung der Taktik zur Behandlung des Patienten der Aktivitätsgrad des pathologischen Prozesses geklärt werden.

Behandlung

Die Hauptziele der komplexen pathogenetischen Therapie:

1) Unterdrückung von Immunentzündungen und Immunkomplexpathologien;

2) Prävention von Komplikationen einer immunsuppressiven Therapie;

3) Behandlung von Komplikationen, die während einer immunsuppressiven Therapie auftreten;

4) Auswirkungen auf einzelne, ausgeprägte Syndrome;

5) Entfernung zirkulierender Immunkomplexe und Antikörper aus dem Körper.

Die Hauptbehandlungsmethode für systemischen Lupus erythematodes ist die Kortikosteroidtherapie, die auch im Anfangsstadium der Erkrankung und bei minimaler Aktivität des Prozesses die Behandlung der Wahl bleibt. Daher sollten Patienten in der Apotheke überwacht werden, damit der Arzt bei den ersten Anzeichen einer Verschlimmerung der Krankheit rechtzeitig Kortikosteroide verschreiben kann. Die Dosis von Glukokortikosteroiden hängt vom Aktivitätsgrad des pathologischen Prozesses ab.

Bei Aktivitätsgrad III - Behandlung in einem spezialisierten oder therapeutischen Krankenhaus - Pulstherapie mit Glukokortikosteroiden, Immunsuppressiva. Pulstherapie: Metipred – 1000 mg 3 Tage hintereinander intravenös, gleichzeitig Glukokortikosteroide per os– 40–60 mg pro Tag bis zum Eintreten der Wirkung (Verringerung der Aktivität des Lupusprozesses). Parallel dazu ist es ratsam, 2-3-4 Plasmaphereseverfahren durchzuführen (zur Entfernung der CEC). In einigen Fällen kann eine Hämosorption durchgeführt werden.

Wenn Glukokortikosteroide nicht angewendet werden können (Unverträglichkeit, Resistenz), werden Depressiva in Tablettenform (Methotrexat – 7,5 mg pro Woche) oder eine Pulstherapie verschrieben: 20 mg/kg Körpergewicht Cyclophosphamid einmal im Monat für 6 Monate intravenös, gefolgt von Plasmapherese.

Wenn der Grad der Krankheitsaktivität abnimmt, wird die Dosis der Glukokortikosteroide um 10 mg pro Woche auf 20 mg und dann um 2,5 mg pro Monat auf eine Erhaltungsdosis von 5-10 mg pro Tag reduziert. Hören Sie im Sommer niemals auf, Glukokortikosteroide einzunehmen!

Bei Aktivitätsgrad II des pathologischen Prozesses beträgt die unterdrückende Dosis von Prednisolon 30–40 mg pro Tag und bei Aktivitätsgrad I 15–20 mg pro Tag. Wenn sich der Zustand des Patienten nach 24–48 Stunden nicht bessert, wird die Anfangsdosis um 25–30 % erhöht, und wenn eine Wirkung beobachtet wird, bleibt die Dosis unverändert. Nach Erreichen eines klinischen und Laboreffekts (Abnahme der Aktivität des Prozesses), der normalerweise nach 2 Monaten Kortikosteroidtherapie auftritt, und im Falle eines nephrotischen Syndroms oder Anzeichen einer Nierenschädigung - nach 3-6 Monaten beträgt die Prednisolondosis schrittweise auf eine Erhaltungsdosis (5-10 mg) reduziert, die über Jahre hinweg eingenommen wird.

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Kapitel 24. BINDEGEWEBEKRANKHEITEN

Kapitel 24. BINDEGEWEBEKRANKHEITEN

Zu den diffusen Bindegewebserkrankungen zählen rheumatoide Arthritis, juvenile Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Dermatomyositis und das Sjögren-Syndrom. Am häufigsten sind rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes, deren Ätiologie unbekannt ist.

24.1. RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Rheumatoide Arthritis gilt als häufige chronische Polyarthritis 1 mit unspezifischer, meist symmetrischer Entzündung der peripheren Gelenke. Zusammen mit dem Gelenksyndrom werden häufig systemische Manifestationen festgestellt.

Epidemiologie. Die Prävalenz liegt bei etwa 1 %. Frauen werden zwei- bis dreimal häufiger krank als Männer.

Pathogenese. Bei der rheumatoiden Arthritis laufen in den Gelenken zwei miteinander verbundene Prozesse ab: die Aktivierung und Proliferation von 2 immunkompetenten Zellen (Lymphozyten, Makrophagen) mit der Produktion von Autoantikörpern und der Freisetzung von Entzündungsmediatoren sowie die Proliferation von Synovialmembranzellen 3, die aggressive Zellen bilden Granulationsgewebe - Pannus, das im Gelenk wächst und Knorpel und subchondralen Knochen zerstört. Die Aktivierung des Immunsystems gilt als primärer Prozess, der die Proliferation von Synoviozyten auslöst.

Bei rheumatoider Arthritis wachsen Kapillaren in den Knorpel und fördern so das Eindringen und die Zerstörung des Pannus. Pannuszellen vermehren sich, tragen viele Adhäsionsmoleküle auf ihrer Oberfläche, sezernieren proteolytische Enzyme und zerstören in der Nähe

1 Arthritis ist eine Gelenkentzündung, Polyarthritis ist eine Entzündung mehrerer Gelenke.

2 Proliferation – Gewebewachstum durch Bildung neuer Zellen.

3 Die Synovialmembran ist eine Bindegewebsmembran, die die Außenseite des Gelenks bedeckt.

Gewebe - Knorpel und subchondraler Knochen. Die Zerstörung von Knorpel und subchondralem Knochen führt zur Bildung von Erosionen der Gelenkflächen, zur Verformung der Gelenke mit Subluxationen und dann zur Ankylosation eines Gelenks.

Symptomkomplex der rheumatoiden Arthritis. Die Erkrankung kann akut mit gleichzeitiger Schädigung vieler Gelenke beginnen oder (häufiger) schleichend fortschreiten.

Der Entzündungsprozess im Gelenk führt zu Schmerzen, Schwellungen und Bewegungseinschränkungen. Steifheit und Schmerzen in den kleinen Gelenken der Hände und Füße verstärken sich morgens nach längerem Aufenthalt in einer Position und verschwinden bei Bewegung. Daneben treten Schlafstörungen, Unwohlsein, Tagesschwäche, erhöhte Müdigkeit und Gewichtsverlust auf.

Gelenkerscheinungen. Die Gelenke sind deformiert, besonders auffällig ist die Verformung der Interphalangealgelenke, sie werden spindelförmig. Typisch für rheumatoide Arthritis ist die Abweichung der Finger zur Ulnarseite (Ulnardeviation) und das gleichzeitige Abrutschen der Strecksehnen aus den Grundgelenken.

Zu systemischen Manifestationen Zur rheumatoiden Arthritis gehören subkutane rheumatische Knötchen (dichte subkutane Knötchen im Bereich von Knochenvorsprüngen, in der Nähe von Gelenken und auf Streckflächen), Vaskulitis 2, Pleura- oder Perikarderguss, Sjögren-Syndrom (Trockenheit der Mund- und Augenschleimhaut). und andere Schleimhäute).

Verlauf und Schwere der Erkrankung. Der Krankheitsverlauf ist chronisch; rheumatoide Arthritis kann in jedem Alter beginnen (normalerweise im Alter von 25 bis 50 Jahren). Die Krankheit kann zu einer fortschreitenden Zerstörung sowohl der artikulären als auch der extraartikulären Strukturen führen.

Diagnose- und Untersuchungsmethoden. Die Diagnose basiert auf den Beschwerden des Patienten (Gelenkschmerzen und Morgensteifheit). Von großer Bedeutung ist die Inspektion der betroffenen Gelenke (symmetrische Läsionen und Ulnardeviation).

Als wichtigstes serologisches Zeichen der rheumatoiden Arthritis gilt der Rheumafaktor, der bei 80–90 % der Patienten nachgewiesen wird (seropositive rheumatoide Arthritis) (Tabelle 24-1).

1 Ankylose ist eine Gelenkunbeweglichkeit, die durch die Entwicklung von Faser-, Knorpel- oder Knochenverklebungen zwischen den Gelenkflächen der Gelenkknochen verursacht wird.

2 Vaskulitis ist eine Entzündung der Blutgefäße.

Typische radiologische Anzeichen einer rheumatoiden Arthritis:

Symmetrische Vergrößerung des Volumens periartikulärer Weichteile;

Periartikuläre Osteoporose 1;

Verengung des Gelenkraumes;

Randerosion der Gelenke;

Fehlen ausgeprägter Knochenwucherungen 2. Die American Rheumatological Association hat klare Diagnosekriterien für rheumatoide Arthritis vorgeschlagen. Die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis gilt nur dann als richtig, wenn der Patient mindestens 4 Kriterien erfüllt. Die Existenzdauer von 1-4 Kriterien muss mindestens 6 Wochen betragen.

Diagnosekriterien für rheumatoide Arthritis (American Rheumatological Association, Revision 1987):

Morgensteifigkeit, die mindestens 1 Stunde anhält;

Arthritis von mindestens drei Gelenken;

Arthritis der Handgelenke (Handgelenk, Metacarpophalangeal oder proximales Interphalangeal);

Symmetrie der Arthritis;

Rheumatische Knötchen;

Nachweis von Rheumafaktor im Blutserum durch eine Methode, die in der Kontrollgruppe nicht mehr als 5 % positive Ergebnisse liefert;

Röntgenveränderungen (Veränderungen an der Hand – Erosion oder offensichtliche periartikuläre Osteoporose).

24.2. JUVENILE RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Juvenile rheumatoide Arthritis entwickelt sich vor dem 16. Lebensjahr und ähnelt in vielerlei Hinsicht der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen. Bei juveniler rheumatoider Arthritis bleibt die Schädigung eines oder mehrerer Gelenke drei Monate oder länger bestehen. Oligoarthritis (50 %) und Polyarthritis (40 %) werden häufiger beobachtet. In Kindern jüngeres Alter Die Erkrankung verläuft in schwerer Form (Still-Syndrom), überwiegend mit systemischen Manifestationen.

1 Osteoporose ist eine Abnahme der Knochenmineraldichte.

2 Randknochenwucherungen – Osteophyten sind typisch für eine weitere häufige Gelenkerkrankung – Arthrose.

Epidemiologie. Die Prävalenz beträgt 1 Fall pro 1000 Kinder.

Symptomkomplex der juvenilen rheumatoiden Arthritis. Die Hauptmanifestation (70 %) ist das Gelenksyndrom. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen sind jedoch am häufigsten große Gelenke am pathologischen Prozess beteiligt – Knie, Hüfte, Knöchel, Handgelenk, Ellenbogen. Bei Kindern betrifft der pathologische Prozess die Halswirbelsäule und die Kiefergelenke, was zur Entwicklung der für Kinder pathognomonischen Mikrognathie führt – einem „Vogelkiefer“ mit eingeschränkter Mundöffnung. Durch die Beteiligung der Hüftgelenke an diesem Prozess wird die Körperhaltung des Kindes beeinträchtigt (die Lordose nimmt zu) und der Gang wird „entenartig“.

Gleichzeitig mit dem Gelenksyndrom entwickelt sich eine Muskelatrophie, hauptsächlich proximal des betroffenen Gelenks. Bei einigen Kindern mit schwerer Erkrankung (bis zu 30 %) kann es zu extraartikulären Manifestationen kommen: langanhaltendes (Wochen, Monate) fieberhaftes Fieber, hauptsächlich morgens, Hautausschläge, geschwollene Lymphknoten, Splenomegalie, Herzschäden (Myokarditis, Perikarditis) , Lungenschäden (Pneumonitis), Augenschäden mit fortschreitendem Rückgang der Sehschärfe bis hin zur völligen Erblindung.

Diagnose Juvenile rheumatoide Arthritis wird anhand der unten aufgeführten Kriterien diagnostiziert.

Diagnosekriterien für juvenile rheumatoide Arthritis (American Rheumatological Association, Revision 1987):

Krankheitsbeginn vor dem 16. Lebensjahr;

Befall eines oder mehrerer Gelenke mit Schwellung/Erguss oder zwei der folgenden Anzeichen: eingeschränkte Funktion, Schmerzen beim Abtasten, erhöhte lokale Temperatur;

Die Dauer der Gelenkveränderungen beträgt mindestens 6 Wochen;

Ausschluss aller anderen rheumatischen Erkrankungen.

24.3. SYSTEMISCHER LUPUS erythematodes

Der systemische Lupus erythematodes ist die häufigste diffuse Bindegewebserkrankung bei Erwachsenen. Die wichtigsten klinischen Manifestationen werden durch eine Vaskulitis mit überwiegender Schädigung kleiner Gefäße verursacht. Bis zu 90 % der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes klagen

Sie betreffen Gelenkmanifestationen von vorübergehender Arthralgie bis hin zu akuter Polyarthritis und treten manchmal mehrere Jahre vor dem Auftreten anderer Symptome auf.

Epidemiologie. Die Prävalenz beträgt 1 Fall pro 1000 Einwohner. Die Krankheit tritt häufiger bei jungen Frauen (90 %) und Kindern auf.

Pathogenese. Der pathologische Prozess entwickelt sich hauptsächlich in der Hauptsubstanz des Bindegewebes mit einer Schädigung der Basalmembran der Glomeruli der Niere, der Haut, der Blutgefäße, der Pleura, des Perikards und des Endokards.

Unter dem Einfluss einer Reihe von Faktoren (erhöhte Sonneneinstrahlung, Herdinfektion, Medikamente, genetische Faktoren) kommt es zu einem Mangel an T-Suppressoren und einem kompensatorischen Anstieg der B-Lymphozytenzahl. Im Blut des Patienten werden Autoantigene gegen die eigene DNA gebildet. Durch die Reaktion eines Autoantigens (eigene DNA) mit Autoantikörpern entstehen zirkulierende Immunkomplexe, die an verschiedenen Organen und Geweben des Körpers fixiert werden und eine Immunentzündung (erhöhte Konzentrationen von Prostaglandinen, Leukotrienen, Komplement) verursachen. Autoimmunmechanismen tragen zur Selbsterhaltung und zum kontinuierlichen Fortschreiten des pathologischen Prozesses bei.

Die Bildung von Immunkomplexen und deren Ablagerung auf der Basalmembran von Blutgefäßen führen zu einer weit verbreiteten Vaskulitis und einer Störung der Mikrozirkulation in verschiedenen Organen und Systemen. Durch Fibrinablagerung und Mikrothrombose von Kapillaren, Arteriolen und Venolen entsteht das DIC-Syndrom, das zu Ischämie und Blutungen in Organen führt. Morphologisch äußert sich dies in einer Desorganisation des Bindegewebes und einer Vaskulitis. Fast alle Organe und Gewebe sind betroffen.

Symptomkomplex. Die Krankheit kann plötzlich mit Fieber beginnen, das einer akuten Infektion ähnelt, oder schleichend über Monate oder Jahre hinweg mit Fieberepisoden und allgemeinem Unwohlsein beginnen. Veränderungen in beliebigen Organen und Systemen sind möglich.

Das häufigste Symptom des systemischen Lupus erythematodes ist Arthritis (90 %) mit symmetrischer Schädigung kleiner und mittlerer Gelenke. Eine Knochenzerstörung kommt in der Regel nicht vor. Bei längerer Arthritis sind Sehnenkontrakturen mit sekundärer Gelenkdeformation möglich.

Auf der Haut im Wangenknochenbereich tritt ein Erythem in Form eines „Schmetterlings“ auf.

Diskoide Hautveränderungen und erythematöse 1, dichte makulopapulöse 2 Ausschläge an freiliegenden Bereichen des Halses, der oberen Brust und der Ellenbogen sowie Geschwüre auf den Schleimhäuten sind ebenfalls möglich. Wiederkehrende Pleuritis (trocken oder exsudativ) und Perikarditis werden häufig beobachtet. Eine generalisierte Lymphadenopathie (vergrößerte Lymphknoten) entwickelt sich häufig bei Kindern und jungen Patienten; eine Splenomegalie (vergrößerte Milz) ist möglich (10 % der Fälle).

Bei überwiegender Betroffenheit des Zentralnervensystems überwiegen Kopfschmerzen, Persönlichkeitsveränderungen, Psychosen und epileptische Anfälle. Nierenschäden können geringfügig sein oder umgekehrt stetig fortschreiten (Lupusnephritis) und zum Tod führen. Proteinurie ist die häufigste Erkrankung.

Untersuchungsmethoden und Diagnostik. Aufgrund von Beschwerden und allgemeinen Untersuchungsdaten kann ein systemischer Lupus erythematodes vermutet werden. Antikörper gegen DNA sind spezifisch für systemischen Lupus erythematodes. Der Nachweis von LE-Zellen im Blut ist ein weniger spezifisches Krankheitszeichen (siehe Tabelle 24-1). Von großer Bedeutung sind Blutindikatoren, die die systemische Entzündungsreaktion widerspiegeln – ESR und C-reaktives Protein. Diese Indikatoren sind jedoch unspezifisch, sie werden nicht in die diagnostischen Kriterien einbezogen, ihre Indikatoren können bei jedem entzündlichen Prozess ansteigen.

Die Röntgenuntersuchung von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes zeigt keine Anzeichen einer Gelenkerosion.

Derzeit werden die unten aufgeführten Kriterien bei der Diagnose des systemischen Lupus erythematodes verwendet. Die Diagnose ist gültig, wenn vier beliebige Kriterien vorliegen.

Diagnosekriterien für systemischen Lupus erythematodes (American Rheumatological Association, Revision 1987):

Ausschlag im Bereich der Jochbögen;

Diskoider Ausschlag;

Erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut;

Geschwüre im Mund;

Arthritis;

Serositis;

Nierenschäden;

Leukopenie weniger als 440 9 /l;

1 Erythem – Rötung der Haut.

2 Papel – ein dichter Knoten unterschiedlicher Größe, der über die Haut hinausragt.

Hämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie 10040 9 /l;

Neurologische Störungen;

Antikörper gegen DNA oder Le-Zellen;

Erhöhter Titer antinukleärer Antikörper.

24.4. KLINISCHE UND PHARMAKOLOGISCHE ANSÄTZE ZUR BEHANDLUNG DIFFUSER BINDEGEBWERKRANKUNGEN

Als Grundlage für die Behandlung von rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes gilt die kombinierte Gabe schnell wirkender entzündungshemmender Medikamente (meist NSAIDs, seltener Glukokortikoide) und eines der langwirksamen (Basis-)Medikamente.

Entzündungshemmende Medikamente haben nicht nur symptomatische, sondern teilweise auch pathogenetische Wirkungen. Die Wirksamkeit entzündungshemmender Medikamente stellt sich innerhalb eines Tages nach der Verschreibung ein, hört jedoch nach dem Absetzen fast genauso schnell wieder auf.

Basische Medikamente unterdrücken im Vergleich zu entzündungshemmenden Medikamenten den Entzündungsprozess stärker, indem sie Immunreaktionen hemmen und destruktive Veränderungen in den Gelenken verlangsamen. Die therapeutische Wirkung entwickelt sich jedoch langsam, über mehrere Wochen oder Monate.

Die Hauptziele der Behandlung rheumatoider Arthritis sind:

Unterdrücken Sie Entzündungen von Gelenken und anderen Geweben;

Reparieren Sie erhebliche Gelenkschäden, um Schmerzen zu lindern und die Funktion zu verbessern.

In der akuten Phase der Erkrankung, wenn die Schmerzen erheblich sind, wird für kurze Zeit Bettruhe empfohlen. In leichten Fällen reicht regelmäßige Bettruhe aus. Für die lokale Schonung des Gelenks sorgen herausnehmbare Schienen. In der Regel wird eine normale, nährstoffreiche Ernährung empfohlen.

Traditionelle Basis medikamentöse Behandlung rheumatoider Arthritis sind NSAIDs.

Bei Patienten mit starken Schmerzen können NSAIDs am ersten Behandlungstag parenteral verabreicht und anschließend oral eingenommen werden. Häufig verwendete NSAIDs für lokale Anwendung in Form von Salben und Gelen (Indomethacin, Ketoprofen, Diclo-

Phenac) haben bei der Behandlung rheumatoider Arthritis nur einen Hilfswert.

Glukokortikoide haben eine starke und schnelle entzündungshemmende Wirkung. Darüber hinaus weisen sie eine ausgeprägte immunmodulatorische Aktivität auf. Bei längerer Behandlung nimmt die Wirksamkeit von Glukokortikoiden ab, außerdem können sie die fortschreitende Zerstörung der Gelenke nicht verhindern und bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis kommt es zu einer ausgeprägten Exazerbation. Nebenwirkungen von Glukokortikoiden bei Langzeitanwendung zwingen dazu, sie nur dann zu verschreiben, wenn keine therapeutische Wirkung von NSAIDs vorliegt und bei Patienten mit systemischen Manifestationen rheumatoider Arthritis.

Rheumaknoten und leichte sensorische Neuropathien sind an sich keine Indikation für Glukokortikoide. Ältere Patienten (75–80 Jahre alt) mit rheumatoider Arthritis vertragen niedrige Dosen von Prednisolon tendenziell besser als NSAIDs, die in diesem Alter häufiger Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre verursachen.

Glukokortikoide sind kontraindiziert bei:

Überempfindlichkeit;

Schwere Infektionen (außer septischer Schock und tuberkulöse Meningitis);

Immunisierung mit Lebendimpfstoffen;

Windpocken.

Relative Kontraindikationen für die Verschreibung von Glukokortikoiden: Magengeschwür, Bluthochdruck, Diabetes, Glaukom. Bei langfristiger Anwendung geringer Dosen von Glukokortikoiden treten selten schwerwiegende Komplikationen auf, die auch bei fortgesetzter Einnahme von Medikamenten (Kalziumpräparate gegen Osteoporose, Omeprazol oder Ranitidin bei erosiven und ulzerativen Läsionen des Magens und Zwölffingerdarms) leicht behoben werden können.

Bei der Behandlung rheumatoider Arthritis wird häufig die intraartikuläre Verabreichung von Glukokortikoiden eingesetzt, wodurch deren systemische Verabreichung vermieden wird. Die Dauer der lokalen therapeutischen Wirkung dieser Arzneimittel hängt von der Art des Arzneimittels ab. Die nachhaltigste Wirkung haben Triamcinolon und Betamethason, Methylprednisolon und Hydrocortison, die alle 7-14 Tage verabreicht werden. In vielen Fällen kann der therapeutische Effekt von der individuellen Reaktion des Patienten abhängen und bis zu mehreren Monaten anhalten.

Bei Kindern mit juveniler rheumatoider Arthritis bleibt die Wirkung nach Injektion von Medikamenten in das Kniegelenk in 40 % der Fälle 2 Jahre oder länger bestehen.

Die Dosierung der Medikamente richtet sich nach der Größe der betroffenen Gelenke.

Wiederholte Verabreichungen erfolgen bei Bedarf in Abständen von mehreren Wochen bis 3-4 Monaten, je nach Grad und Dauer der therapeutischen Wirkung.

Wenn nach zwei Injektionen in dasselbe Gelenk keine Besserung eintritt, sind weitere Injektionen nicht angezeigt.

Kontraindikationen für die intraartikuläre Gabe von Glukokortikoiden: infektiöse Arthritis, schwere Gelenkzerstörung, erhebliche Osteoporose.

Die Verträglichkeit gegenüber intraartikulärer Gabe von Glukokortikoiden ist in der Regel gut. NDR: Schmerzen, vorübergehende Verschlimmerung entzündlicher Prozess, Infektion, insbesondere bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, lokale Atrophie und Depigmentierung der Haut, degenerative Veränderungen im Gelenk, Bildung von Fistelgängen, Sehnenrupturen, systemische Wirkungen.

Das Volumen der in ein großes Gelenk injizierten Glukokortikoide sollte 2 ml, in ein mittleres Gelenk 1 ml und in ein kleines Gelenk 0,5 ml nicht überschreiten. Nach der Verabreichung ist auf eine Ruhigstellung des Gelenks für 1-2 Tage zu achten. Glukokortikoide können gleichzeitig in maximal drei Gelenke injiziert werden. Die Abstände zwischen den Injektionen in dasselbe Gelenk sollten möglichst lang sein. Es wird nicht empfohlen, mehr als dreimal im Jahr Glukokortikoide in die Gelenke zu injizieren, die die Hauptstütze des Körpers darstellen. Glukokortikoide sollten nicht direkt in Sehnen injiziert werden.

Basisbehandlung. Langsam wirkende Medikamente verlangsamen im Gegensatz zu schnell wirkenden NSAIDs die Gelenkzerstörung, beeinflussen Immunprozesse und Remissionsperioden und behalten aufgrund ihrer kumulativen Eigenschaften ihre Wirkung noch mehrere Monate nach Absetzen. Dazu gehören Methotrexat, Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin. In der Regel werden sie verschrieben, wenn NSAIDs nach 3 oder 4 Monaten Behandlung nicht mehr ausreichend wirksam sind. Bei schnellem Fortschreiten der Erkrankung werden diese Medikamente zu einem früheren Zeitpunkt verschrieben.

Goldverbindungen werden üblicherweise zusätzlich zu NSAIDs verschrieben, wenn sie Gelenkentzündungen nicht deutlich unterdrücken. Ihre Wirkung entfaltet sich 3-4 Monate nach Behandlungsbeginn. Wenn die maximale Verbesserung erreicht ist, wird die Dosis schrittweise reduziert. Wird das Medikament mit Einsetzen der Remission abgesetzt, kommt es in der Regel nach 3-6 Monaten erneut zu einer Exazerbation. Wenn Sie weiterhin Erhaltungsdosen verabreichen, kann die erzielte Verbesserung mehrere Jahre anhalten.

Die Wirksamkeit der Behandlung rheumatoider Arthritis mit Goldpräparaten ist vergleichbar mit der Wirksamkeit von Methotrexat. Als Vorteil wird das Fehlen einer signifikanten Immunsuppression und die Entstehung interkurrenter Infektionen angesehen. Allerdings verursachen Goldpräparate viele UAW, die ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich machen.

Goldpräparate sind bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung, Schwangerschaft sowie hämatologischen Störungen kontraindiziert.

Während der Behandlung mit Goldpräparaten sind Urin- und Blutuntersuchungen (Hämoglobinkonzentration, Leukozytenzahl, Leukozytenformel und Thrombozytenzahl) erforderlich. Die Studien werden im 1. Monat vor jeder Injektion des Arzneimittels und dann alle 1-2 Wochen wiederholt.

Derzeit entwickelt sich aktiv eine neue Richtung in der Behandlung rheumatoider Arthritis, die sogenannte biologische Therapie, bei der Antikörper, Zytokinrezeptoren und andere immunologisch aktive Medikamente eingesetzt werden. Zu den vielversprechendsten Methoden gehört die Blockierung der Aktivität der entzündlichen Zytokine Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin-1 (IL-1) durch die Gabe monoklonaler Antikörper, Zytokinantagonisten oder Zytokinrezeptorantagonisten. Dazu gehören Leflunomid, Etanercept und Infliximab.

Es gibt verschiedene Behandlungsschemata für rheumatoide Arthritis. Nach dem ältesten Schema beginnt die Behandlung mit der Gewährleistung von Ruhe und der Verschreibung von NSAIDs; wenn keine Besserung eintritt, werden Aminochinolin-Medikamente hinzugefügt, dann Derivate von 5-Aminosalicylsäure oder Goldpräparate und dann Glukokortikoide und Zytostatika. Allerdings erhalten Patienten bei dieser Therapie erst spät wirksame Basismedikamente.

Modernes Schema „Abstiegsbrücke“ Dabei handelt es sich um die kombinierte Gabe von Methotrexat, einem Goldmedikament, einem Aminochinolin-Medikament (Hydroxychloroquin), Glukokortikoiden und Zytostatika ab den ersten Tagen. Sobald die Wirkung erreicht ist, werden die Medikamente schrittweise abgesetzt.

Die Behandlungstaktiken für systemischen Lupus erythematodes hängen vom Ort und der Schwere des pathologischen Prozesses ab.

Bei mäßigen oder welligen Prozessen mit Fieber, Arthritis, Rippenfellentzündung, Perikarditis, Kopfschmerzen oder Hautausschlag Basistherapie sollte minimal sein, und manchmal ist es überhaupt nicht erforderlich. Arthralgien sprechen beispielsweise gut auf NSAIDs an. Acetylsalicylsäure kann insbesondere bei Neigung zur Thrombosebildung eingesetzt werden, hohe Dosen dieses Arzneimittels gegen systemischen Lupus erythematodes können jedoch zu toxischen Leberschäden führen.

Bei schweren Formen des systemischen Lupus erythematodes kommen Glukokortikoide zum Einsatz. Die Anfangsdosis von Prednisolon beträgt: bei hämolytischer Anämie – 60 mg/Tag, bei thrombozytopenischer Purpura – 40–60 mg/Tag, bei schwerer Polyserositis – 20–60 mg/Tag, bei Nierenschäden – 20–60 mg/Tag (in Kombination mit Immunsuppressiva).

Eine Besserung tritt in der Regel nicht früher als nach 4–12 Behandlungswochen ein und kann möglicherweise auch erst nach Reduzierung der Glukokortikoiddosis eintreten.

Bei aktivem systemischem Lupus erythematodes oder Lupusnephritis ist eine Kombinationsbehandlung (Glukokortikoide + Immunsuppressiva) angezeigt. Am häufigsten werden Azathioprin in einer Dosis von 2,5 mg/kg pro Tag oder Cyclophosphamid in einer Dosis von 2,5 mg/kg pro Tag eingesetzt. Ein intermittierender Einsatz von Immunsuppressiva ist möglich: Beispielsweise wird Cyclophosphamid (500 mg) je nach Blutuntersuchungsdaten in Abständen intravenös verabreicht.

Bei akuter Vaskulitis und schwerer Lupusschädigung des Zentralnervensystems und der Nieren (Lupusnephritis, Neurolupus, rheumatoide Vaskulitis, systemische nekrotisierende Vaskulitis) wird häufig täglich eine Pulstherapie mit Glukokortikoiden (Methylprednisolon in einer Dosis von 1000 mg intravenös für 1 Stunde) angewendet 3 Tage in Folge. Gleichzeitig wird Cyclophosphamid intravenös verabreicht. Diese Behandlung kann mit Plasmapherese kombiniert werden.

Bei systemischem Lupus erythematodes jeglicher Schwere werden, wenn der Entzündungsprozess unterdrückt werden kann, minimale Erhaltungsdosen von Glukokortikoiden oder anderen Medikamenten gewählt, wobei die Dosis um nicht mehr als 10 % reduziert wird. Die Abstände zwischen Dosisreduktionen hängen davon ab, wie schnell eine erste klinische Besserung eintritt. Die Behandlungsergebnisse werden anhand der Dynamik klinischer Symptome und Laborparameter beurteilt.

Die Auswahl eines Glukokortikoids zur äußerlichen Anwendung erfolgt unter Berücksichtigung des Ortes und der Art der Läsion, auch die Darreichungsform ist wichtig. Bei systemischem Lupus erythematodes ist dies vorzuziehen

Salben mittlerer Aktivität und weich, sanft lokale Aktion, die praktisch keine systemischen UAW verursachen (Hydrocortison-17-butyrat*, Prednicarbat* 3, Mometasonfuroat*).

Pulstherapie

Bei diffusen Bindegewebserkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis, kommt die Pulstherapie zum Einsatz. Als Indikationen für die Umsetzung gelten eine hohe Krankheitsaktivität, eine Resistenz gegenüber konventionellen Behandlungsmethoden und ausgeprägte systemische Manifestationen (schwere kutane Vaskulitis).

Bei der Pulstherapie werden über einen kurzen Zeitraum ultrahohe Dosen von Glukokortikoiden verschrieben. Am häufigsten wird Methylprednisolon verwendet, das in Form von Succinat in einer Dosis von 1–2 g intravenös tropfenweise über 30–60 Minuten einmal täglich für 3–5 Tage verabreicht wird. Die maximale Konzentration des Arzneimittels im Blut entwickelt sich nach 1 Stunde, gefolgt von einem Abfall innerhalb von 6-7 Stunden, aber aufgrund des nicht-genomischen 1-Wirkmechanismus wird die Wirkung nach kurzer Zeit (mehrere) beobachtet Protokoll). Methylprednisolon reichert sich in verschiedenen Geweben an, mehr in entzündetem als in normalem Gewebe, sowie in roten Blutkörperchen. Mit der Pulstherapie können Sie eine schnelle Wirkung erzielen und die Erhaltungsdosen von Glukokortikoiden zur oralen Verabreichung reduzieren.

Die klassische Pulstherapie bei rheumatoider Arthritis wird selten angewendet; häufiger werden große Dosen Methylprednisolon (250–1000 mg) in Kombination mit Zytostatika – Methotrexat in einer Dosis von 20 mg oder Cyclophosphamid in einer Dosis von 400–1000 mg – verabreicht.

Bei systemischem Lupus erythematodes können neben der klassischen Pulstherapie bei älteren Patienten, insbesondere mit Neigung zu Bluthochdruck und Myokardschäden, modifizierte Therapien angewendet werden (250–500 mg für 4–12 Tage).

Bei Patienten mit schwersten Formen rheumatischer Erkrankungen (Lupusnephritis, Lupusschädigung des Zentralnervensystems, rheumatoide Vaskulitis, systemische nekrotisierende Vaskulitis) muss die Pulstherapie mit dem Einsatz von Zytostatika kombiniert werden.

1 Der Hauptwirkungsmechanismus von Glukokortikoiden besteht darin, die Transkription bestimmter Gene zu stimulieren, und ihre Umsetzung erfordert mindestens 6 bis 24 Stunden. Derzeit haben die sogenannten nichtgenomischen Wirkungen dieser Medikamente keinen Einfluss auf die Lesung der genetischen Information von Zellen werden untersucht.

24.5. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE NICHTSTEROIDER ENTZÜNDUNGSHEMMENDER ARZNEIMITTEL

BEDEUTET

NSAIDs werden in der klinischen Praxis sehr häufig eingesetzt.

Die große Beliebtheit von NSAIDs erklärt sich aus der Tatsache, dass sie durch ihre entzündungshemmende, schmerzstillende und fiebersenkende Wirkung Patienten mit Symptomen (Entzündungen, Schmerzen, Fieber) lindern, die bei vielen Krankheiten auftreten.

NSAIDs werden nach dem Schweregrad der entzündungshemmenden Wirkung und der chemischen Struktur klassifiziert (Tabelle 24-2). Zur Gruppe 1 gehören Arzneimittel mit ausgeprägter entzündungshemmender Wirkung. NSAIDs der Gruppe 2, die eine schwache entzündungshemmende Wirkung haben, die praktisch keine klinische Bedeutung hat, werden oft als „nicht-narkotische Analgetika“ oder „Analgetika-Antipyretika“ bezeichnet.

Tabelle 24-2. Klassifizierung von NSAIDs

Aus praktischer Sicht ist es wichtig, dass sich Arzneimittel derselben Gruppe und sogar solche mit ähnlicher chemischer Struktur sowohl in der Stärke der Wirkung als auch in der Häufigkeit der Entwicklung und Art von UAW etwas unterscheiden. Die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels kann von der Art und den Merkmalen der Erkrankung eines bestimmten Patienten sowie von seiner individuellen Reaktion abhängen.

Pharmakokinetik

Alle NSAIDs werden aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Zu einem großen Teil (mehr als 90 %) binden sie an Plasmaalbumin, verdrängen einige andere Medikamente und verstärken deren Wirkung. Viele NSAIDs dringen gut in die Gelenkflüssigkeit ein. NSAIDs unterliegen einer Biotransformation in der Leber, Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden.

Pharmakodynamik

Haupt- und gemeinsames Element Als Wirkungsmechanismus von NSAIDs wird die Hemmung der Synthese von Prostaglandinen aus Arachidonsäure durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase angesehen (Abb. 24-1).

Reis. 24-1. Stoffwechsel von Arachidonsäure

Prostaglandine haben eine vielseitige biologische Aktivität: Sie fungieren als Mediatoren der Entzündungsreaktion, sensibilisieren Rezeptoren für Schmerzmediatoren (Histamin, Bradykinin) und mechanischen Stress und senken die Reizschwelle Schmerzempfindlichkeit, erhöhen die Empfindlichkeit der hypothalamischen Thermoregulationszentren gegenüber der Wirkung endogener Pyrogene (IL-1), deren Bildung durch Mikroorganismen und Toxine induziert wird.

Derzeit wurden zwei Cyclooxygenase-Isoenzyme isoliert, die NSAIDs hemmen. Das erste (COX-1) steuert die Produktion von Prostaglandinen, die die Integrität der Magen-Darm-Schleimhaut, die Thrombozytenfunktion und den Nierenblutfluss regulieren. Der zweite (COX-2), der an der Synthese von Prostaglandinen bei Entzündungen beteiligt ist, wird unter dem Einfluss einer Reihe von Gewebefaktoren, die die Entzündungsreaktion auslösen (Zytokine), intensiv gebildet. Es wird angenommen, dass die entzündungshemmende Wirkung von NSAIDs auf der Hemmung von COX-2 und ihre unerwünschten Reaktionen auf der Hemmung von COX-1 beruhen und dass sich die Arzneimittel in ihrer Selektivität unterscheiden verschiedene Formen Cyclooxygenase, was uns ermöglicht, ihre vergleichende Aktivität und Toxizität zu beurteilen.

So ist eine ausgeprägte Selektivität für COX-1 charakteristisch für Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Ketoprofen, Piroxicam und Sulindac®. Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Lornoxicam weisen eine mäßige Selektivität für COX-1 auf, eine mäßige Selektivität für COX-2 wird durch Etodolac®, Meloxicam, Nimesulid, Nabumeton® und eine ausgeprägte Selektivität für COX-2 durch Celecoxib nachgewiesen.

Die entzündungshemmende Wirkung von NSAIDs kann mit der Stabilisierung der Lysosomenmembranen, der Hemmung der Aktivierung von Neutrophilen und einer beeinträchtigten Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus ihnen verbunden sein. Bei der Umsetzung der analgetischen Wirkung sind die Störung der Weiterleitung von Schmerzimpulsen auf der Ebene des Rückenmarks (Metamizol-Natrium) und die Aktivierung von Opioidrezeptoren (Lornoxicam) wichtig.

NSAR unterdrücken vor allem die Exsudationsphase. In Bezug auf die entzündungshemmende Wirkung sind alle NSAIDs den Glukokortikoiden unterlegen, die durch die Hemmung des Enzyms Phospholipase den Stoffwechsel von Phospholipiden hemmen und die Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen, ebenfalls den wichtigsten Entzündungsmediatoren, stören.

Die Entwicklung der entzündungshemmenden Wirkung hinkt der schmerzstillenden Wirkung hinterher. Der Schmerz lässt in den ersten Stunden nach und die entzündungshemmende Wirkung tritt nach 10–14 Tagen regelmäßiger Anwendung ein, bei der Verschreibung von Naproxen oder Oxicams sogar noch später – nach 2–4 Wochen.

Analgetische Wirkung von NSAIDsäußert sich in stärkerem Maße durch Schmerzen leichter und mäßiger Intensität in Muskeln, Gelenken, Sehnen, Nervenstämmen, durch Kopf- oder Zahnschmerzen. Bei starken viszeralen Schmerzen sind die meisten NSAIDs weniger wirksam als narkotische Analgetika (Morphingruppe). Im Gegensatz zu narkotischen Analgetika schwächen NSAIDs das Atemzentrum nicht und verursachen keine Drogenabhängigkeit.

Antipyretische Wirkung. NSAIDs können nur reduzieren erhöhte Temperatur Körper und beeinflussen nicht normal. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass NSAIDs nur symptomatische Wirkungen haben und weder antibakterielle noch antivirale Wirkung haben. Wenn Fieber, Schmerzen oder eine Verschlechterung bestehen bleiben Allgemeinzustand Patienten sollten einen Arzt konsultieren.

Anti-Aggregationseffekt. Durch die Hemmung von COX-1 in Blutplättchen wird die Synthese des endogenen Proaggreganten Thromboxan unterdrückt. Acetylsalicylsäure hat die stärkste Antiaggregationsaktivität und wird in einer niedrigen Tagesdosis (75-250 mg) verschrieben. Selektive COX-2-Hemmer haben keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation.

Indikationen für den Einsatz nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente

Rheumatische Erkrankungen. Rheuma (rheumatisches Fieber), rheumatoide Arthritis, Gicht- und Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (Morbus Bechterew), Reiter-Syndrom.

Nichtrheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparates. Arthrose, Myositis, Tendovaginitis, Trauma (häuslich, Sport).

Neurologische Erkrankungen. Neuralgie, Radikulitis, Ischias, Hexenschuss.

Nieren-, Leberkolik.

Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, postoperative Schmerzen.

Fieber (normalerweise bei einer Körpertemperatur über 38,5 °C).

Vorbeugung von arteriellen Thrombosen.

Dysmenorrhoe (Linderung der Schmerzen, die mit einem erhöhten Uterustonus aufgrund einer Überproduktion von Prostaglandin F2a einhergehen; zusätzlich zur analgetischen Wirkung wird der Blutverlust verringert).

Die wichtigste negative Eigenschaft von NSAIDs ist das hohe Risiko, Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt zu entwickeln. 30–40 % der Patienten, die NSAIDs erhalten, leiden unter dyspeptischen Störungen (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen), 10–20 % leiden unter Erosionen und Geschwüren im Magen und Zwölffingerdarm und 2–5 % leiden unter Blutungen und Perforationen.

Die ulzerogene Wirkung ist teilweise auf die lokale schädigende Wirkung von NSAIDs zurückzuführen und beruht hauptsächlich auf der Hemmung von COX-1 als Folge systemischer Wirkung. Bei fast 60 % der Patienten, insbesondere bei älteren Patienten, fehlen klinische Manifestationen, und die Diagnose wird in vielen Fällen endoskopisch gestellt. Unbedeutende, aber ständig blutende Erosionen und Geschwüre können zu einem systematischen Blutverlust im Stuhl (2-5 ml/Tag) und der Entwicklung einer Eisenmangelanämie führen. Haben eine etwas geringere Gastrotoxizität Darreichungsformen mit magensaftresistenter Beschichtung.

Risikofaktoren für Gastrotoxizität: weibliches Geschlecht, Alter über 60 Jahre, Rauchen, Alkoholmissbrauch, Geschwüre in der Familienanamnese, begleitende schwere Erkrankungen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Einnahme von Glukokortikoiden, Immunsuppressiva, Antikoagulanzien, Langzeitbehandlung mit NSAIDs, hohen Dosen oder gleichzeitiger Anwendung von zwei oder mehr NSAIDs. Acetylsalicylsäure, Indomethacin und Piroxicam weisen die größte Gastrotoxizität auf.

Methoden zur Verbesserung der Verträglichkeit nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel

Gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Magen-Darm-Schleimhaut schützen. Kontrollierten klinischen Studien zufolge ist ein synthetisches Analogon von Prostaglandin E2, Misoprostol, hochwirksam bei der Vorbeugung der Entwicklung von Geschwüren sowohl im Magen als auch im Magen Zwölffingerdarm. Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol hat etwa die gleiche Wirksamkeit wie Misoprostol, ist jedoch besser verträglich.

Änderung der Taktik bei der Verwendung von NSAIDs:

Dosisreduktion;

Wechseln Sie zur parenteralen, rektalen oder lokalen Verabreichung;

Verschreibung magensaftresistenter Darreichungsformen; schlechter Einfluss auf den Magen-Darm-Trakt ist weniger eine lokale als vielmehr eine systemische Reaktion.

Die Verwendung von NSAIDs, die eine Selektivität für COX-2 aufweisen, insbesondere bei Risikopatienten.

Die Entwicklung eines Magengeschwürs bei einem Patienten erfordert das Absetzen von NSAIDs und eine spezifische Behandlung. Eine weitere Anwendung von NSAR, beispielsweise bei rheumatoider Arthritis, ist nur mit der Verordnung von Misoprostol oder Omeprazol und regelmäßiger endoskopischer Kontrolle möglich.

Zwei Hauptmechanismen für die negativen Auswirkungen von NSAIDs auf die Nieren wurden identifiziert:

Indem sie die Synthese von Prostaglandinen in den Nieren blockieren, verursachen NSAIDs eine Gefäßverengung und eine Verschlechterung der Nierendurchblutung; dies führt zur Entwicklung ischämischer Veränderungen in den Nieren und zu einer Funktionsstörung; als Folge davon treten Ödeme, Hypernatriämie, Hyperkaliämie, Serumkreatininkonzentration und Blutdruckanstieg auf; Indomethacin und Phenylbutazon haben den größten Einfluss auf die Nierendurchblutung;

Direkte Wirkung auf das Nierenparenchym mit Entwicklung einer interstitiellen Nephritis (sog. analgetische Nephropathie) und schwerem Nierenversagen;

Risikofaktoren für Nephrotoxizität: Alter über 65 Jahre, Leberzirrhose, früher Nierenpathologie, vermindertes Blutvolumen, Langzeitanwendung von NSAIDs, gleichzeitige Anwendung von Diuretika.

Hämatotoxizität ist am typischsten für NSAID-Gruppen Pyrazolidine und Pyrazolone, insbesondere für Phenylbutazon. Die schwerwiegendsten Komplikationen bei der Anwendung sind aplastische Anämie und Agranulozytose. Phenylbutazon sollte nur als Reservemedikament und möglichst kurzfristig verordnet werden.

Hepatotoxizität besteht hauptsächlich aus Veränderungen in der Aktivität von Transaminasen und anderen Enzymen. In schweren Fällen kommt es zu Gelbsucht und einer medikamenteninduzierten Hepatitis.

Überempfindlichkeitsreaktionen – Hautausschlag, Quincke-Ödem, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus. Es wurde die Aspirin-Triade beschrieben: eine Kombination aus Nasenpolyposis und/oder Nasennebenhöhlen, Asthma und völlige Unverträglichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure. Es wird empfohlen, die Verschreibung dieses Arzneimittels an Patienten mit Asthma bronchiale zu vermeiden.

Neurotoxizität äußert sich in Kopfschmerzen, Schwindel und beeinträchtigten Reflexreaktionen, die für Indomethacin am charakteristischsten sind.

Das Reye-Syndrom entsteht, wenn Kindern mit Virusinfektionen (Influenza, Windpocken) Acetylsalicylsäure verschrieben wird. Sie äußert sich in schwerer Enzephalopathie, Hirnödem und Leberschädigung ohne Gelbsucht, jedoch mit hoher Cholesterinkonzentration und erhöhter Aktivität von Leberenzymen. Die Sterblichkeit ist sehr hoch (bis zu 80 %). Acetylsalicylsäure sollte bei Virusinfektionen bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Kontraindikationen für die Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente

NSAIDs sind kontraindiziert bei erosiven und ulzerativen Läsionen des Magen-Darm-Trakts, insbesondere im akuten Stadium, schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung, Zytopenien, individueller Unverträglichkeit und Schwangerschaft. Bei Bedarf ist die sicherste Anwendung (aber nicht vor der Geburt!) kleine Dosen Acetylsalicylsäure.

Zuweisungsregeln

Für jeden Patienten sollte das wirksamste Medikament mit der besten Verträglichkeit ausgewählt werden. Die Empfindlichkeit von Patienten gegenüber NSAIDs selbst einer chemischen Gruppe kann stark variieren, und die Unwirksamkeit eines der Medikamente bedeutet nicht die Unwirksamkeit der Gruppe als Ganzes.

Die Behandlung sollte mit der niedrigsten Dosis beginnen; bei guter Verträglichkeit kann sie nach 2-3 Tagen gesteigert werden. In den letzten Jahren gab es eine Tendenz, die Einzel- und Tagesdosen gut verträglicher Arzneimittel (Ibuprofen) zu erhöhen, während die Höchstdosen von Acetylsalicylsäure, Indomethacin und Piroxicam weiterhin eingeschränkt wurden. Es ist zu berücksichtigen, dass die entzündungshemmende Wirkung von Acetylsalicylsäure erst bei Dosen über 4 g/Tag auftritt.

Bei einer Langzeitbehandlung sollten NSAIDs nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Um eine schnelle schmerzstillende oder fiebersenkende Wirkung zu erzielen, ist es besser, die Medikamente auf nüchternen Magen zu verschreiben und ein Glas Wasser zu trinken. NSAIDs werden am schnellsten aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert und entfalten daher eine schnellere Wirkung [Naproxen, Diclofenac, wasserlösliche (Brause-)Formen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol]. Zur schnellen Schmerzlinderung können auch parenterale Darreichungsformen von NSAIDs (Diclofenac, Ketorolac) verschrieben werden.

Der Zeitpunkt der Einnahme von NSAR kann anhand der maximalen Schwere der Krankheitssymptome (Schmerzen, Gelenksteifheit) bestimmt werden. Sie können von allgemein anerkannten Behandlungsplänen abweichen (2-3-mal täglich einnehmen), wodurch Sie in der Regel mit einer geringeren Tagesdosis eine größere therapeutische Wirkung erzielen können.

Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr NSAIDs ist unangemessen, da die Wirksamkeit solcher Kombinationen nicht objektiv belegt ist (eine Ausnahme kann die kombinierte Anwendung von Paracetamol sein).

zusammen mit anderen NSAIDs, um die analgetische Wirkung zu verstärken) und das Risiko von Nebenwirkungen steigt.

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

Bei gleichzeitiger Verabreichung können NSAIDs die Wirkung indirekter Antikoagulanzien und blutzuckersenkender Mittel verstärken. Sie schwächen jedoch die Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln und erhöhen die Toxizität von Aminoglykosiden, Digoxin und einigen anderen Arzneimitteln, was von erheblicher klinischer Bedeutung ist (Tabelle 24-3).

Viele Arzneimittel, die gleichzeitig mit NSAIDs verschrieben werden, können wiederum deren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beeinflussen:

Aluminiumhaltige Antazida (Almagel*, Maalox*) und Col-Styramin® reduzieren die Aufnahme von NSAIDs im Magen-Darm-Trakt;

Glukokortikoide und langsam wirkende (basische) entzündungshemmende Medikamente (Goldpräparate) verstärken die entzündungshemmende Wirkung von NSAIDs;

Narkotische Analgetika und Sedativa verstärken die analgetische Wirkung von NSAIDs.

Acetylsalicylsäure(Aspirin)

Acetylsalicylsäure ist das erste NSAID. Beim Dirigieren klinische Versuche Es dient typischerweise als Maßstab, anhand dessen andere seine Wirksamkeit und Verträglichkeit vergleichen

NSAIDs.

Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure hängt davon ab Tagesdosis: kleine Dosen – 30-325 mg – bewirken eine Hemmung der Blutplättchenaggregation; mittlere Dosen (0,5-2 g) wirken analgetisch und fiebersenkend; große Dosen (4-6 g) wirken entzündungshemmend. In hohen Dosen (mehr als 4 g) stimuliert es die Ausscheidung von Harnsäure und beeinträchtigt deren Rückresorption in den Nierentubuli.

Pharmakokinetik

Gut aufgenommen Magen-Darmtrakt. Die Halbwertszeit von Acetylsalicylsäure beträgt nur 15–20 Minuten. Unter dem Einfluss von Esterasen in der Magen-, Leber- und Blutschleimhaut von Acetylsalicylsäure.

Tylsalicylsäure wird Salicylat abgespalten, das die hauptsächliche pharmakologische Aktivität besitzt. Die maximale Salicylatkonzentration im Blut entwickelt sich 2 Stunden nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure, ihre Halbwertszeit beträgt 4-6 Stunden. Wird in der Leber metabolisiert, mit dem Urin ausgeschieden und wenn der pH-Wert des Urins steigt (z. B. bei Antazida), steigt die Ausscheidung. Bei Verwendung großer Dosen Acetylsalicylsäure ist es möglich, metabolisierende Enzyme zu sättigen und die Halbwertszeit von Salicylat auf 15–30 Stunden zu erhöhen.

Interaktionen

Glukokortikoide beschleunigen den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Acetylsalicylsäure. Die Aufnahme von Acetylsalicylsäure im Magen-Darm-Trakt wird durch Koffein und Metoclopramid gefördert. Acetylsalicylsäure hemmt die Magenalkoholdehydrogenase, was zu einem Anstieg des Ethanolspiegels im Körper führt.

NLR

Acetylsalicylsäure kann die Magenschleimhaut schädigen und zur Entstehung von Erosionen und/oder Geschwüren führen, die oft durch Blutungen kompliziert werden, selbst wenn sie in niedrigen Dosen – 75–300 mg/Tag (als Thrombozytenaggregationshemmer) – angewendet wird. Das Blutungsrisiko ist dosisabhängig. Durch eine gestörte Thrombozytenaggregation und eine Hemmung der Prothrombinsynthese in der Leber (letzteres bei einer Aspirin-Dosis von mehr als 5 g/Tag) kommt es zu verstärkten Blutungen.

Bei Einnahme von Acetylsalicylsäure sind Überempfindlichkeitsreaktionen möglich: Hautausschlag, Bronchospasmus. Es gibt eine besondere nosologische Form – das Fernand-Vidal-Syndrom („Aspirin-Triade“): eine Kombination aus Nasen- und/oder Nasennebenhöhlenpolyposis, Asthma bronchiale und völliger Unverträglichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure. Daher wird empfohlen, Acetylsalicylsäure und andere NSAIDs bei Patienten mit Asthma bronchiale mit großer Vorsicht anzuwenden.

Das Reye-Syndrom entsteht, wenn Kindern mit Virusinfektionen (Influenza, Windpocken) Acetylsalicylsäure verschrieben wird. Manifestiert durch schwere Enzephalopathie, Hirnödem und Leberschäden, die ohne Gelbsucht, aber mit auftreten hohes Level Cholesterin und Leberenzyme. Ergibt eine sehr hohe Sterblichkeitsrate (bis zu 80 %). Daher sollte Acetylsalicylsäure bei akuten respiratorischen Virusinfektionen bei Kindern unter den ersten 12 Lebensjahren nicht angewendet werden.

Eine Überdosierung oder Vergiftung äußert sich in leichten Fällen durch Symptome von „Salicylizismus“: Tinnitus (ein Zeichen der „Sättigung“ mit Salicylat), Benommenheit, Hörverlust, Kopfschmerzen, Sehstörungen und manchmal Übelkeit und Erbrechen. Bei schwerer Vergiftung kommt es zu Störungen des Zentralnervensystems und des Wasser-Elektrolyt-Stoffwechsels. Kurzatmigkeit (infolge der Stimulation des Atemzentrums), Störungen des Säure-Basen-Haushalts (zuerst respiratorische Alkalose durch Kohlendioxidverlust, dann metabolische Azidose durch Hemmung des Gewebestoffwechsels), Polyurie, Hyperthermie und Dehydration werden vermerkt. Der Sauerstoffverbrauch des Myokards nimmt zu, es kann zu Herzversagen und Lungenödemen kommen. Am empfindlichsten gegenüber toxische Wirkung Salicylat bei Kindern unter 5 Jahren, bei denen es sich wie bei Erwachsenen durch schwere Störungen des Säure-Basen-Haushalts und neurologische Symptome äußert.

Hinweise

Acetylsalicylsäure wird als Analgetikum, Antipyretikum und Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt. Acetylsalicylsäure wird sofort verschrieben, wenn der Verdacht auf einen Myokardinfarkt oder einen ischämischen Schlaganfall besteht. Gleichzeitig hat Acetylsalicylsäure nur einen geringen Einfluss auf die Thrombusbildung in den Venen, sodass das Medikament nicht zur Vorbeugung postoperativer Thrombosen in der Chirurgie eingesetzt werden sollte, wo Heparin das Mittel der Wahl ist. Acetylsalicylsäure ist eines der Medikamente der Wahl zur Behandlung rheumatoider Arthritis, einschließlich juveniler Arthritis.

Diclofenac

Diclofenac ist eines der weltweit am häufigsten verwendeten NSAIDs. Diclofenac vereint eine hohe entzündungshemmende Wirkung mit einer guten Verträglichkeit bei Langzeitanwendung und wird häufig in der Rheumatologie eingesetzt. Hat eine starke und schnelle analgetische Wirkung.

Pharmakokinetik

Diclofenac wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt 50-60 %, was auf den „First Pass“-Effekt zurückzuführen ist. Die maximale Konzentration im Blut entwickelt sich 0,5–2 Stunden nach oraler Verabreichung und 10–30 Minuten nach intramuskulärer Verabreichung. Die Halbwertszeit beträgt 1,5–2 Stunden.

NLR

Diclofenac wird im Allgemeinen gut vertragen. Bei langfristige nutzung Das Medikament kann sich negativ auf den Magen-Darm-Trakt und insbesondere auf die Leber auswirken, weshalb eine klinische und labortechnische Überwachung erforderlich ist.

Meloxicam

Meloxicam ist ein Vertreter einer neuen Generation von NSAIDs – selektiven COX-2-Hemmern. Dank dieser Eigenschaft hemmt Meloxicam selektiv die Bildung von Prostaglandinen, die an der Entstehung von Entzündungen beteiligt sind. Gleichzeitig hemmt es COX-1 viel schwächer und hat daher weniger Einfluss auf die Synthese von Prostaglandinen, die den Nierenblutfluss, die Produktion von schützendem Schleim im Magen und die Blutplättchenaggregation regulieren. Das Medikament wird häufig Patienten mit rheumatoider Arthritis und Arthrose verschrieben.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit beträgt bei oraler Einnahme 89 % und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die maximale Konzentration im Blut stellt sich nach 5-6 Stunden ein. Nach 3-5 Tagen stellt sich eine Gleichgewichtskonzentration ein. Die Halbwertszeit beträgt 20 Stunden, sodass das Medikament einmal täglich verabreicht werden kann.

Ibuprofen

Ibuprofen ist zusammen mit Paracetamol eines der sichersten NSAIDs, die zur Anwendung empfohlen werden, auch bei Kindern. Das Medikament zeichnet sich durch eine gute analgetische und fiebersenkende Wirkung aus, die entzündungshemmende Wirkung des Medikaments ist gering. Es wird häufiger als Analgetikum sowie in leichten Fällen von rheumatoider Arthritis und Arthrose eingesetzt.

Pharmakokinetik

Die maximale Konzentration im Blut stellt sich 1-2 Stunden nach der Einnahme ein. Es wird schnell verstoffwechselt und aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 1,5–2,5 Stunden; die analgetische und fiebersenkende Wirkung bleibt also bis zu 8 Stunden erhalten. Der Vorteil des Arzneimittels ist seine gute Verträglichkeit und das seltene Auftreten von Nebenwirkungen. Es hat die geringste schädliche Wirkung auf die Magenschleimhaut

andere NSAIDs.

Metamizol

In Russland und einigen Entwicklungsländer Metamizol (Analgin) und Metamizol-haltige Produkte werden häufig verwendet. Im Vereinigten Königreich, Schweden, Norwegen, Saudi-Arabien, den Vereinigten Arabischen Emiraten, den USA, Australien, Israel, Dänemark, den Niederlanden, Irland, Deutschland, Singapur und anderen Ländern ist die Verwendung von Metamizol aufgrund einer Vielzahl von Nebenwirkungen, beispielsweise Knochenschäden, verboten Knochenmarksdepression, Agranulozytose, aplastische Anämie, Entwicklung von Komplikationen der Nieren (interstitielle Nephritis), der Leber (Hepatitis), der Lunge (Alveolitis), Lyell- und Stevens-Johnson-Syndrom.

Paracetamol (Paracetamol)

Paracetamol hemmt die Synthese von Prostaglandinen im Zentralnervensystem nervöses System als in peripheren Geweben. Daher hat es eine überwiegend „zentrale“ analgetische und fiebersenkende Wirkung und eine sehr schwache „periphere“ entzündungshemmende Wirkung.

Pharmakokinetik

Paracetamol wird bei oraler und rektaler Einnahme gut resorbiert. Die maximale Konzentration im Blut stellt sich 0,5–2 Stunden nach der Verabreichung ein. Der Wirkstoff wird in der Leber in zwei Stufen metabolisiert: Zunächst werden unter dem Einfluss von Cytochrom P-450 intermediäre hepatotoxische Metaboliten gebildet, die dann mit Glutathion konjugiert werden. 3 % des verabreichten Paracetamols werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 2-2,5 Stunden. Wirkdauer - 3-4 Stunden.

Nebenwirkungen

Paracetamol gilt als eines der sichersten NSAIDs. Bei langfristiger Einnahme von Paracetamol steigt jedoch das Risiko einer schweren Nephropathie, die zu einem Nierenversagen im Endstadium führt. Es basiert auf der nephrotoxischen Wirkung von Paracetamol-Metaboliten, insbesondere Paraaminophenol. Sie sollten sich auch der Hepatotoxizität von Paracetamol bewusst sein, wenn es in sehr hohen Dosen eingenommen wird. Eine Einzeldosis von mehr als 10 g bei Erwachsenen bzw. mehr als 140 mg/kg bei Kindern führt zu einer Vergiftung, die mit schweren Leberschäden einhergeht. Der Grund liegt in der Erschöpfung der Glutathionreserven und der Anhäufung von Zwischenprodukten des Paracetamolstoffwechsels, die eine hepatotoxische Wirkung haben.

Es muss bedacht werden, dass eine forcierte Diurese bei einer Paracetamol-Vergiftung unwirksam und sogar gefährlich ist; Die Einnahme von Sorptionsmitteln, Glutathionspendern (Acetylcystein) und Plasmatransfusionen sind wirksam.

Interaktionen

Die Aufnahme von Paracetamol im Magen-Darm-Trakt wird durch Metoclopramid und Koffein verstärkt.

Induktoren von Leberenzymen (Phenytoin, Barbiturate, Rifampicin, Phenylbutazon, trizyklische Antidepressiva, Ethanol und einige andere) beschleunigen den Abbau von Paracetamol zu hepatotoxischen Metaboliten und erhöhen das Risiko einer Leberschädigung.

Nimesulid

Nimesulid ist ein selektiver COX-2-Hemmer. In dieser Hinsicht stört es selektiv die Bildung von Prostaglandinen, die an der Entstehung der Entzündungsreaktion beteiligt sind, und beeinflusst nicht die Produktion von Prostaglandinen, die den Nierenblutfluss und die Integrität der Magen-Darm-Schleimhaut regulieren. Beeinträchtigt die Thromboxansynthese nicht und hat daher keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation.

NLR

Bei der Anwendung von Nimesulid besteht ein relativ hohes Risiko für die Entwicklung einer erhöhten Aktivität der Lebertransaminase, einer Hepatitis und eines akuten Leberversagens, das eine Lebertransplantation erfordert. Bei der Einnahme von Nimesulid sind allergische Reaktionen möglich, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom und das Lyell-Syndrom. Die Anwendung von Nimesulid kann die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Der Verkauf von Nimesulid ist in einer Reihe von Ländern verboten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) hat eine Reihe von Einschränkungen eingeführt: Das Dosierungsschema sollte 200 mg pro Tag nicht überschreiten; Die Behandlungsdauer sollte 15 Tage nicht überschreiten.

24.6. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE VON GLUKOKORTICOIDEN

Glukokortikoide sind Hormone, die von der Nebennierenrinde produziert werden. Der Begriff bezieht sich auch auf halbsynthetische Arzneimittel wie Prednisolon, Dexamethason und andere Arzneimittel, bei denen es sich um Derivate von Hydrocortison, dem aktivsten natürlichen Glukokortikoid, handelt.

Die Nebennierenrinde synthetisiert zwei Glukokortikoide: Cortison und Hydrocortison (Cortisol). Cortison ist eine biologisch inaktive Verbindung, die in der Leber in Hydrocortison umgewandelt wird. Beide natürlichen Glukokortikoide haben eine mineralokortikoide Aktivität, jedoch schwächer als echte Mineralokortikoide.

Die Produktion von Glukokortikoiden wird durch das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System gesteuert. Das wichtigste Organ, das die Synthese von Glukokortikoiden reguliert, ist der Hypothalamus, der auf die Konzentration von Hydrocortison im Plasma im Blut und auf Stress reagiert. Bei einer niedrigen Konzentration von Glukokortikoiden im Blut oder bei Stress (Trauma, Infektion, körperlicher Stress) produziert der Hypothalamus den Corticotropin-Releasing-Faktor (Corticoliberin), der die Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aus der Hypophyse stimuliert. Unter dem Einfluss von ACTH werden in den Nebennieren Glukokortikoide und Mineralokortikoide synthetisiert. Bei einem Überschuss an Glukokortikoiden im Blut stellt der Hypothalamus die Produktion des Corticotropin-Releasing-Faktors ein. Somit funktioniert das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System nach einem negativen Rückkopplungsmechanismus (Abb. 24-2).

Reis. 24-2. Regulierung der Funktion des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems

Die Freisetzung von Glukokortikoiden aus den Nebennieren ins Blut erfolgt tagsüber nicht gleichmäßig, sondern in Form von 8-12 Impulsen, die dem zirkadianen Rhythmus gehorchen. Die maximale Sekretion von Hydrocortison erfolgt in den frühen Morgenstunden (6–8 Stunden) und nimmt abends und nachts stark ab.

Pharmakokinetik

Glukokortikoide werden aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Die maximale Konzentration im Blut wird nach 0,5–1,5 Stunden beobachtet. Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate etwas, verringert sie jedoch nicht.

Glukokortikoide zur Injektion sind in Form verschiedener Ester erhältlich. Succinate, Hemisuccinate und Phosphate sind wasserlöslich und wirken schnell und relativ kurzfristig. IN Notfallsituationen Dies sind die Medikamente der Wahl und werden intravenös verabreicht. Bei intramuskulärer Verabreichung entfaltet sich die maximale Wirkung nach 1-2 Stunden. Acetate und Acetonide sind feinkristalline, wasserunlösliche Suspensionen, deren Wirkung sich langsam entwickelt (mehrere Stunden) und lange anhält (mehrere Wochen). Sie sind zur intra- und periartikulären Verabreichung bestimmt. Bei intramuskulärer Verabreichung erfolgt die Resorption langsam mit Wirkungseintritt nach 1–2 Tagen, maximal nach 4–8 Tagen und einer Dauer von bis zu 4 Wochen. Sie können nicht intravenös verabreicht werden.

Stoffwechsel. Glukokortikoide durchlaufen in der Leber eine Biotransformation unter Bildung inaktiver Metaboliten, wobei natürliche Metaboliten schneller sind als halbsynthetische. Cortison und Prednison durchlaufen zunächst einen First-Pass-Metabolismus aktive Formen- Hydrocortison bzw. Prednisolon. Fluorierte Glukokortikoide (Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason) werden langsamer biotransformiert als alle anderen.

Im Blutplasma binden Glukokortikoide an Proteine ​​(Transcortin, Albumin), die zu 90 % natürlich und zu 40–60 % halbsynthetisch sind. Dies ist auf die höhere Konzentration halbsynthetischer Glukokortikoide im Gewebe und deren höhere Aktivität zurückzuführen.

Die Ausscheidung inaktiver Glukokortikoid-Metaboliten erfolgt über die Nieren. Natürliche Glukokortikoide haben die kürzeste T1/2, fluorierte Medikamente die längste. Bei Nierenversagen ändert sich dieser Parameter nicht und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakodynamik

Nachdem sie die Zellmembran passiert haben, binden Glukokortikoide im Zytoplasma an einen spezifischen Steroidrezeptor. Der aktivierte Glukokortikoid-Rezeptor-Komplex dringt in den Zellkern ein, bindet an die DNA und stimuliert die Bildung von Boten-RNA. Durch die RNA-Translation werden verschiedene regulatorische Proteine ​​auf Ribosomen synthetisiert. Eines der wichtigsten ist Lipocortin, das das Enzym Phospholipase A 2 hemmt und dadurch die Synthese von Prostaglandinen und Leukotrienen unterdrückt sehr wichtig bei der Entwicklung der Entzündungsreaktion.

Es gibt auch eine Theorie der nichtgenomischen Wirkung von Glukokortikoiden, nach der die Wirkung nicht nur über den Zellkern, sondern auch über Membran- und Zytoplasmarezeptoren erfolgt. Infolgedessen können einige Glukokortikoidwirkungen schneller auftreten, insbesondere wenn hohe Dosen intravenös verabreicht werden. Die maximale pharmakologische Aktivität von Glukokortikoiden tritt jedoch in der Zeit auf, in der ihre Spitzenkonzentrationen im Blut bereits hinter ihnen liegen.

Wasser- und Elektrolythaushalt. Arzneimittel dieser Gruppe verlangsamen die Ausscheidung von Natrium und Wasser aus dem Körper aufgrund einer erhöhten Rückresorption in den distalen Nierentubuli und erhöhen die Ausscheidung von Kalium (Mineralocorticoid-Aktivität). Diese Wirkungen sind eher für natürliche Glukokortikosteroide (Cortison und Hydrocortison) charakteristisch, weniger für halbsynthetische (Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon). Die fluorierten Arzneimittel Triamcinolon, Dexamethason und Betamethason haben keine mineralokortikoide Wirkung.

Kohlenhydratstoffwechsel. Ein Anstieg der Blutzuckerkonzentration aufgrund der Stimulierung der Glukoneogenese in der Leber, eine Abnahme der Membranpermeabilität für Glukose. Es kann zu Glukosurie und Steroiddiabetes kommen.

Proteinstoffwechsel. Hemmung der Synthese und verstärkter Proteinabbauprozesse, insbesondere im Haut-, Muskel- und Knochengewebe. Dies äußert sich in Gewichtsverlust, Muskelschwäche, Haut- und Muskelschwund, Dehnungsstreifen, Blutungen und langsamer Wundheilung.

Fettstoffwechsel. Umverteilung des Unterhautfetts nach dem Cushingoid-Typ (Itsenko-Cushing-Syndrom: Mondgesicht, Fettleibigkeit vom Hypophysentyp, Hirsutismus, erhöhter Blutdruck, Dysmenorrhoe, Dehnungsstreifen). Dies liegt daran, dass die Lipolyse in den Geweben der Extremitäten vorherrscht und die Lipogenese in den Geweben von Brust, Hals, Gesicht und Schultergürtel.

Kalziumstoffwechsel. Glukokortikoide verringern die Kalziumaufnahme im Darm, fördern die Freisetzung aus dem Knochengewebe und erhöhen die Ausscheidung im Urin. Infolgedessen können sich Osteoporose, Hypokalzämie und Hyperkalziurie entwickeln.

Das Herz-Kreislauf-System. Glukokortikoide erhöhen die Empfindlichkeit adrenerger Rezeptoren gegenüber Katecholaminen und verstärken die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin II. Sie verringern die Kapillarpermeabilität, halten den normalen Arteriolentonus und die Kontraktilität des Myokards aufrecht. Bei einer Nebenniereninsuffizienz nimmt die Herzleistung ab, die Arteriolen erweitern sich und die Reaktion auf Adrenalin wird abgeschwächt. Zusammen mit einer durch Mineralokortikoidmangel verursachten Hypovolämie können diese Veränderungen zum Gefäßkollaps führen.

Entzündungshemmende Wirkung. Glukokortikoide hemmen alle Phasen der Entzündung. Für ihre entzündungshemmende Wirkung sind viele Faktoren wichtig: Hemmung der Phospholipase A und die damit verbundene Störung der Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen, Stabilisierung der Lysosomenmembranen, Verringerung der Kapillarpermeabilität, Hemmung der Migration von Neutrophilen und Makrophagen zum Entzündungsort , Hemmung der Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese, Unterdrückung der Zytokinbildung durch Lymphozyten und Makrophagen.

Immunmodulatorische und antiallergische Wirkung. Glukokortikoide hemmen die Proliferation von Lymphgewebe und die zelluläre Immunität, was ihrem Einsatz bei Organ- und Gewebetransplantationen zugrunde liegt. Diese Medikamente hemmen die Bildung und stören die Kinetik von T-Lymphozyten, reduzieren ihre zytotoxische Aktivität und verhindern die Wechselwirkung von Immunglobulinen mit Mastzellen und Makrophagen, indem sie die Freisetzung biologisch aktiver Substanzen aus diesen hemmen.

Blut. Glukokortikoide verursachen Lymphozytopenie, Monozytopenie und Eosinopenie, stimulieren jedoch die Bildung roter Blutkörperchen und Blutplättchen.

Bereits nach Einnahme einer Dosis Glukokortikoide nimmt die Anzahl der Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen und Basophilen ab, bei gleichzeitiger Entwicklung einer neutrophilen Leukozytose. Die maximalen Veränderungen im Blut werden nach 4 bis 6 Stunden beobachtet, der Ausgangszustand stellt sich nach 24 Stunden wieder her. Nach Abschluss einer langen Glukokortikoidbehandlung können die Veränderungen im Blut 1 bis 4 Wochen lang bestehen bleiben.

Hormonsystem. Die Gabe von Glukokortikoiden geht mit einer Hemmung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems einher, die auf eine negative Rückkopplung zurückzuführen ist. Die Unterdrückung ist bei langfristiger Einnahme von Glukokortikoiden und/oder der Verschreibung langwirksamer Medikamente stärker ausgeprägt.

Glukokortikoide reduzieren die Produktion von Sexualhormonen aufgrund einer direkten Unterdrückung ihrer Synthese und einer Verringerung der Produktion von luteinisierendem Hormon durch die Hypophyse.

Arzneimittelnebenwirkungen

Bei systemischer Gabe von Glukokortikoiden können verschiedenste UAW auftreten (Tabelle 24-4). Das Risiko ihres Auftretens steigt in der Regel mit zunehmender Dosis und Dauer des Drogenkonsums.

Immunität _ICH Verstärkung von Tuberkulose und anderen Infektionen

Moderne Methoden der Anwendung von Glukokortikoiden (z. B. Wechseltherapie), Inhalation und intraartikuläre Verabreichung können nicht nur die Häufigkeit von UAW reduzieren, sondern auch die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen. Bei jeder Behandlung ist jedoch eine Überwachung der Entwicklung von UAW erforderlich (Überwachung des Körpergewichts, des Blutdrucks, der Elektrolytzusammensetzung im Blut, des Zustands des Magen-Darm-Trakts, Bewegungsapparat, Sehorgane, Bestimmung der Glukosekonzentration im Blut und Urin, Überwachung der Entwicklung infektiöser Komplikationen).

Am häufigsten treten bakterielle Infektionen (meist in Form einer Lungenentzündung oder Septikämie) auf. Die Haupterreger sind Staphylokokken und gramnegative Bakterien der Darmgruppe, die bei der Wahl einer empirischen antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden sollten.

Tuberkulose. Bei Patienten mit positivem Tuberkulintest besteht das Risiko, eine schwere Tuberkulose zu entwickeln, und bei einer Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden sollten sie zur Prophylaxe Isoniazid einnehmen.

Virusinfektionen. Der Einsatz von Glukokortikoiden erhöht das Risiko der Verbreitung viraler Infektionen. Bei Kontakt mit einer kranken Person Windpocken oder Herpes Zoster sollte ein nicht vorerkrankter Patient innerhalb von 48 Stunden spezifisches Immunglobulin erhalten. Wenn die Behandlung mit Glukokortikoiden länger als 2 Wochen dauert, wird die Verwendung von Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Sekundäre Nebenniereninsuffizienz. Zu den schwerwiegendsten, möglicherweise lebensbedrohlichen Komplikationen bei der Einnahme von Glukokortikoiden gehört die sekundäre Nebenniereninsuffizienz – eine Folge der Unterdrückung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems bei längerfristiger Einnahme von Glukokortikoiden.

Risikofaktoren für Unterdrückung

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System

Dosis. Bei Einnahme von Glukokortikoiden in physiologischen Dosen (bei einem Erwachsenen 2,5-5 mg/Tag Prednisolon oder 10-30 mg/Tag Hydrocortison) Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Funktion

System passiert nicht. Bei höheren Dosen wird nach 1-2 Wochen eine Funktionsstörung der Nebennierenrinde festgestellt, und anschließend kann sich eine Atrophie entwickeln.

Dauer der Behandlung. Bei einer Dauer von bis zu 10 Tagen (bei einer Dosis von nicht mehr als 40 mg/Tag Prednisolon) besteht keine Gefahr einer signifikanten Hemmung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems; bei mehrwöchiger Einnahme kommt es zu einer Atrophie der Nebenniere Kortex ist möglich.

Zeitpunkt des Empfangs. Es ist notwendig, den zirkadianen Rhythmus der Glukokortikoidproduktion zu berücksichtigen (die Einnahme von 5 mg Prednisolon am Abend ist gefährlicher als die Einnahme von 20 mg am Morgen).

Art der Droge. Die Unterdrückung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems ist bei Einnahme fluorierter Glukokortikoide stärker ausgeprägt – Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason mit der längsten Wirkung.

Klinik für Entzugssyndrom. Die Schwere des Entzugssyndroms hängt vom Erhalt der Funktion der Nebennierenrinde ab. In leichten Fällen kommt es zu allgemeiner Schwäche, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Muskelschmerzen, Verschlimmerung der Grunderkrankung, erhöhte Temperatur. In schweren Fällen (insbesondere bei starkem Stress) kann es zu einer klassischen Addison-Krise mit Erbrechen, Kollaps und Krämpfen kommen. Ohne die Gabe von Glukokortikoiden sterben Patienten schnell an akutem Herz-Kreislauf-Versagen.

Maßnahmen zur Vorbeugung einer sekundären Nebenniereninsuffizienz:

Mit Ausnahme von Notfällen und besonderen Indikationen wird empfohlen, Glukokortikoide entsprechend dem zirkadianen Rhythmus zu verschreiben;

Es ist notwendig, die Wechseltherapie so weit wie möglich einzusetzen;

Wenn die Behandlung länger als 10 Tage dauert, werden die Glukokortikoide mit einer schrittweisen Dosisreduktion abgesetzt; der Auszahlungsmodus hängt von der Nutzungsdauer ab; Über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten ist es zulässig, die Dosis alle 3 bis 5 Tage um 2,5 bis 5 mg Prednisolon (oder eine entsprechende Menge eines anderen Arzneimittels) zu reduzieren. Bei längerer Anwendung ist eine langsamere Dosisreduktion erforderlich – um 2,5 mg alle 1–3 Wochen;

Nach Absetzen der Glukokortikoide über einen Zeitraum von 2 Wochen oder länger ist der Zustand des Patienten 1,5 bis 2 Jahre lang zu überwachen. stressige Situationen. Gegebenenfalls protektive Therapie mit Glukokortikoiden durchführen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die Wirkung von Glukokortikoiden wird durch die gleichzeitige Gabe von Erythromycin (verlangsamt den Stoffwechsel von Glukokortikoiden in der Leber), Salicylaten (erhöht den nicht proteingebundenen Anteil von Glukokortikoiden) und Östrogenen verstärkt.

Die Wirkung von Glukokortikoiden wird durch Induktoren mikrosomaler Leberenzyme – Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin – abgeschwächt.

Glukokortikoide schwächen die Wirkung von Antikoagulanzien, Antidiabetika und blutdrucksenkenden Arzneimitteln.

Glukokortikoide verstärken die Wirkung von Theophyllin, Sympathomimetika, Immunsuppressiva und NSAIDs.

Indikationen für den Einsatz von Glukokortikoiden

Für die Verschreibung von Glukokortikoiden gibt es drei grundsätzlich unterschiedliche Schemata.

Ersatztherapie. Die Verwendung von Glukokortikoiden in physiologischen Dosen bei Nebenniereninsuffizienz jeglicher Ätiologie. Kortison oder Hydrocortison wird unter Berücksichtigung des zirkadianen Rhythmus verabreicht – 2/3 der Dosen morgens und 1/3 abends. Andere Medikamente werden einmal täglich morgens verschrieben.

Unterdrückende Therapie. Die Verwendung von Glukokortikoiden bei adrenogenitalem Syndrom 1 in pharmakologischen (physiologischen) Dosen, die zur Unterdrückung der ACTH-Sekretion und einer anschließenden Verringerung der Hypersekretion von Androgenen durch die Nebennierenrinde führen; 1/3 der Tagesdosis Cortison oder Hydrocortison wird in der Regel morgens und 2/3 der Dosis abends verabreicht.

Pharmakodynamische Therapie. Die häufigste Anwendung von Glukokortikoiden wird in systemische und lokale unterteilt. In der systemischen Therapie werden Glukokortikoide aufgrund ihrer entzündungshemmenden, antiallergischen, immunsuppressiven und schockhemmenden Wirkung verschrieben. Bei der systemischen pharmakodynamischen Therapie können je nach Schwere der Erkrankung des Patienten unterschiedliche Verabreichungswege und Dosierungsschemata von Arzneimitteln angewendet werden (Tabelle 24-5). Die am meisten bevorzugten Medikamente mit einer durchschnittlichen Wirkdauer sind Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon (Tabelle 24-6).

1 Das Adrenogenitale Syndrom geht mit einer Hypersekretion der Nebennieren und Sexualhormone einher.

Tabelle 24-6. Vergleichende Aktivität von Glukokortikoiden

Langwirksame Medikamente sollten in kurzer Zeit verschrieben werden. Dexamethason hat einige besondere Anwendungsgebiete: bakterielle Meningitis, Hirnödem, Vorbeugung des Atemnotsyndroms bei Frühgeborenen (Dexamethason stimuliert die Surfactant-Synthese in den Alveolen der Lunge), Leukämie (der Ersatz von Prednisolon durch Dexamethason bei akuter lymphoblastischer Leukämie verringert das Auftreten von Schäden des Zentralnervensystems erheblich).

Grundsätze der Langzeitbehandlung

Bevorzugt werden Glukokortikoide mit mittlerer Wirkungsdauer eingesetzt.

Die Auswahl der individuellen Dosis ist notwendig und hängt mehr von der Art der Erkrankung und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung als vom Alter oder Körpergewicht ab.

Die Dosis wird schrittweise auf das Minimum reduziert, das nach Erreichen der gewünschten Wirkung die klinische Stabilität gewährleistet.

Unter Berücksichtigung des physiologischen Tagesrhythmus der Glukokortikoidsekretion: In den meisten Fällen sollten Medikamente in Form einer Morgendosis verschrieben werden, es ist möglich, 2/3-3/4 Dosen morgens und den Rest gegen Mittag zu verschreiben . Dieses Dosierungsschema verringert das Risiko einer Unterdrückung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems, da dieses System morgens am wenigsten empfindlich auf die unterdrückende Wirkung exogener Glukokortikoide reagiert.

Eine Überstellung des Patienten auf eine alternative Therapie ist erst möglich, wenn sich der Zustand stabilisiert hat.

Alternative Therapie

Die alternative Therapie besteht darin, jeden zweiten Tag ein Glukokortikoid in Form einer Dosis zu verschreiben, die doppelt so hoch sein sollte wie die Dosis, die vor der Umstellung auf eine alternative Therapie verabreicht wurde.

Der Hauptvorteil dieser Methode ist eine geringere Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und damit ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer Nebenniereninsuffizienz.

Der Patient wird schrittweise und erst nach Stabilisierung des Zustands auf die Wechseltherapie umgestellt. Für dieses Verschreibungsschema sind nur Glukokortikoide mit durchschnittlicher Wirkdauer (Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison) geeignet, bei denen nach Einnahme einer Dosis das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System für 12-36 Stunden unterdrückt wird (Triamcinolon). , Dexamethason, Betamethason) können nicht angewendet werden, da bei ihrer Verschreibung auch jeden zweiten Tag das Risiko einer Unterdrückung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems nicht abnimmt.

Alternative Therapien sind bei der Behandlung hämatologischer Erkrankungen nicht wirksam genug. Colitis ulcerosa, bösartige Tumoren, bei schweren Erkrankungen.

Pulstherapie

Bei der Pulstherapie handelt es sich um die kurzzeitige Gabe ultrahoher Dosen von Glukokortikoiden. Die minimale mineralokortikoide Wirkung von Methylprednisolon und seine schwächere Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt und das Zentralnervensystem als Prednisolon machen es zum Mittel der Wahl bei der Durchführung einer Pulstherapie. Typischerweise wird Methylprednisolon in einer Dosis von 1–2 g/Tag einmal täglich über 3–5 Tage intravenös verabreicht.

Indikationen für die Pulstherapie sind schwere und lebensbedrohliche Erkrankungen, vor allem systemische Kollagenosen (systemisch).

Lupus erythematodes, Vaskulitis, schwere rheumatoide Arthritis mit viszeralen Läsionen, schwere Spondylitis ankylosans). Die Pulstherapie wird auch bei thrombozytopenischer Purpura, akuter Rückenmarksverletzung und Multipler Sklerose eingesetzt.

Bei Patienten mit schwersten Formen rheumatischer Erkrankungen (Lupusnephritis, Lupusläsionen des Zentralnervensystems, rheumatoide Vaskulitis, systemische nekrotisierende Vaskulitis) sollte die Pulstherapie mit der Anwendung von Zytostatika (Cyclophosphamid) kombiniert werden.

Kontraindikationen für den Einsatz von Glukokortikoiden sind relativ und sollten bei der Planung einer Langzeitbehandlung berücksichtigt werden:

Diabetes (fluorierte Glukokortikoide sind besonders gefährlich);

Geisteskrankheiten, Epilepsie;

Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür;

Schwere Osteoporose;

Schwerer Bluthochdruck.

In Notfallsituationen werden Glukokortikoide ohne Berücksichtigung von Kontraindikationen verabreicht.

Glukokortikoide dringen gut in die Plazenta ein. Natürliche und nicht fluorierte halbsynthetische Medikamente sind im Allgemeinen sicher für den Fötus und führen nicht zur intrauterinen Entwicklung des Cushing-Syndroms und zur Hemmung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems. Fluorierte Glukokortikoide können bei längerer Einnahme unerwünschte Reaktionen bis hin zu Deformitäten hervorrufen.

Glukokortikoide werden zur Vorbeugung des Atemnotsyndroms bei Frühgeborenen eingesetzt. In der Regel werden langwirksame Medikamente verschrieben, am häufigsten Dexamethason. Es wird der Mutter während der Schwangerschaft bis zur 34. Woche, 24–48 Stunden vor der erwarteten Geburt, intramuskulär verabreicht.

Eine gebärende Frau, die in den letzten 1,5–2 Jahren Glukokortikoide eingenommen hat, sollte zusätzlich alle 6 Stunden 100 mg Hydrocortisonhemisuccinat* verabreichen, um einer akuten Nebenniereninsuffizienz vorzubeugen.

In der Stillzeit stellen niedrige Dosen von Glukokortikoiden, entsprechend 5 mg Prednisolon, aufgrund der schlechten Penetration keine Gefahr für das Baby dar Muttermilch. Mehr hohe Dosen Medikamente und ihre langfristige Einnahme können zu Wachstumsverzögerungen und Depressionen des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems des Kindes führen.

Lokale Anwendung von Glukokortikoiden

Die lokale Anwendung von Glukokortikoiden ermöglicht es, eine hohe Konzentration des Arzneimittels im pathologischen Fokus zu erzeugen und das Risiko unerwünschter systemischer Reaktionen deutlich zu reduzieren. Themenoptionen:

Einatmen (in die Lunge oder Nasenhöhle);

Intraartikulär, periartikulär;

Intradermal (in Narben);

Epidural;

Intrakavitär (intraperikardial, intrapleural);

Rektal;

Äußerlich (Haut, Augen, Ohren).

Intraartikuläre Injektion. Zur intra- und periartikulären Verabreichung werden wasserunlösliche Injektionspräparate verwendet. Dadurch entsteht eine hohe Konzentration an Glukokortikoiden in der Gelenkinnenhaut und Gelenkflüssigkeit, was eine maximale lokale entzündungshemmende Wirkung bei minimaler Wahrscheinlichkeit systemischer Wirkungen gewährleistet.

Indikationen zur intraartikulären Verabreichung. Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Reiter. Die intraartikuläre Verabreichung wird bei Mono- oder Oligoarthritis und bei Polyarthritis bei schwerer Entzündung eines oder mehrerer Gelenke eingesetzt.

Die Wirkungsdauer hängt von der Art des verwendeten Arzneimittels ab und liegt zwischen 1 und 3 Wochen. In vielen Fällen kann der therapeutische Effekt von der individuellen Reaktion des Patienten abhängen und bis zu mehreren Monaten anhalten.

Kontraindikationen. Infektiöse Arthritis, schwere Gelenkzerstörung, erhebliche Osteoporose, intraartikuläre Fraktur, periartikuläre Cellulitis, Osteomyelitis, bakterielle Endokarditis, Sepsis, Blutgerinnungspathologie.

Periartikuläre Gabe von Glukokortikoiden vorzugsweise bei anhaltenden entzündlichen Erkrankungen des periartikulären Gewebes, die mit anderen Medikamenten nicht behandelt werden können, mit Schmerzen und Funktionsstörungen der Gelenke.

Hinweise. Kapsulitis, Tendovaginitis, Bursitis, Epicondylitis, Plantarfasziitis, Unterarmtunnelsyndrom.

Für die periartikuläre Verabreichung empfiehlt sich die Verwendung von Hydrocortisonacetat* (5-25 mg), da dessen Wirkung kürzer und negativ ist.

Die signifikante Wirkung auf den Bindegewebsstoffwechsel (Störung der Proteinsynthese) ist geringer ausgeprägt als bei anderen Arzneimitteln.

NLR. Schmerzen, vorübergehende Verschlimmerung des Entzündungsprozesses, Infektion, lokale Atrophie und Depigmentierung der Haut, degenerative Veränderungen im Gelenk, aseptische Knochennekrose, Bildung von Fistelgängen (wenn Kristalle des Arzneimittels entlang der Nadel verbleiben), Schäden an Sehnen oder Nervenstämme.

Prävention von UAW. Strikte Einhaltung von Asepsis und Antisepsis, Verwendung einer dünnen Nadel, Lokalanästhetika, Gelenkruhe für 1-2 Tage nach dem Eingriff, gleichzeitige Injektion in nicht mehr als 3 Gelenke, möglichst lange Intervalle zwischen Injektionen in dasselbe Gelenk.

Kortison- ein natürliches Glukokortikoidpräparat, biologisch inaktiv. Wird in der Leber aktiviert und verwandelt sich in Hydrocortison. Hat eine kurzfristige Wirkung. Hauptsächlich verwendet für Ersatztherapie Nebenniereninsuffizienz bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Prednisolon ein synthetisches Glukokortikoid, das in der klinischen Praxis am häufigsten verwendet wird und als Standardmedikament gilt. Bezieht sich auf Glukokortikoide mit einer durchschnittlichen Wirkdauer.

Methylprednisolon Im Vergleich zu Prednisolon hat es eine etwas höhere (20 %) Glukokortikoidaktivität, eine minimale Mineralokortikoidwirkung und verursacht weniger unerwünschte Reaktionen (insbesondere Veränderungen der Psyche, des Appetits, ulzerogene Wirkung). Bevorzugt bei der Durchführung einer Pulstherapie.

Dexamethason ist ein fluoriertes Homolog von Hydrocortison. Eines der stärksten Glukokortikoide: 7-mal stärker als Prednisolon in der Glukokortikoidaktivität. Hat keine mineralokortikoide Wirkung. Es verursacht eine schwere Depression des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems, schwere Störungen des Kohlenhydrat-, Fett- und Kalziumstoffwechsels und eine psychostimulierende Wirkung. Daher wird eine Verschreibung über einen längeren Zeitraum nicht empfohlen. Das Medikament hat einige besondere Anwendungsgebiete: bakterielle Meningitis; Hirnödem; in der Augenheilkunde (Keratitis, Uveitis und andere); Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während einer Chemotherapie; Behandlung des schweren Entzugssyndroms bei Alkoholismus; Vorbeugung des Atemnotsyndroms bei Frühgeborenen (Dexamethason stimuliert die Surfactant-Synthese in den Alveolen der Lunge); Leukämie (Ersatz von Prednisolon durch Dexamethason bei

akute lymphoblastische Leukämie reduziert das Auftreten von Schäden am Zentralnervensystem erheblich.

24.7. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE VON ARZNEIMITTELN ZUR BASISTHERAPIE DER RHEUMATOIDEN ARTHRITIS

Goldverbindungen

Goldpräparate werden in der Regel zusätzlich zu NSAIDs verschrieben, wenn sie Gelenkentzündungen nicht deutlich unterdrücken. Natriumaurothiomalat* 3 und Aurothioglucose* 3 werden parenteral verabreicht.

Goldpräparate wirken sich auf T-Lymphozyten aus, stören deren Aktivierung und führen zur Entwicklung einer Autoimmunreaktion. Sie werden einmal pro Woche intramuskulär verabreicht.

Die Wirksamkeit der Behandlung rheumatoider Arthritis mit Goldpräparaten ist vergleichbar mit Methotrexat. Der Vorteil ist das Fehlen einer signifikanten Immunsuppression und ein geringeres Risiko für die Entwicklung interkurrenter Infektionen. Allerdings verursachen Goldpräparate viele Nebenwirkungen, die ein Absetzen erforderlich machen.

Goldpräparate sind bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung, Schwangerschaft sowie hämatologischen Erkrankungen kontraindiziert.

Während der Behandlung mit Goldpräparaten ist es notwendig, die Zusammensetzung des Urins, die Hämoglobinkonzentration, die Leukozytenzahl, die Leukozytenformel und die Thrombozytenzahl zu überwachen. Diese Studien werden einen Monat lang vor jeder Injektion des Arzneimittels und dann alle 1-2 Wochen wiederholt.

NLR. Juckreiz, Dermatitis, Stomatitis, Proteinurie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Durchfall, Hepatitis, Pneumonitis.

Bei Auftreten einer UAW wird die Behandlung mit Goldpräparaten unterbrochen. Bei leichten Manifestationen der UAW (leichter Juckreiz oder vereinzelte Hautausschläge) kann die Behandlung nach 2 Wochen vorsichtig wieder aufgenommen werden.

Bei erheblichen Komplikationen verwenden Sie Dimercaprol (ein Medikament, das Gold bindet) in einer Dosis von 2,5 mg/kg intramuskulär bis zu 4–6 Mal täglich für die ersten 2 Tage und dann 2 Mal täglich für 5–7 Tage.

Bei der Einnahme von Aurothiomalat* 3, insbesondere bei Lagerung im Licht, ist eine kurzfristige Reaktion möglich: Gesichtsrötung, Tachykardie, Ohnmacht wenige Minuten nach der Einnahme. In solchen Fällen

Es ist notwendig, auf die Verwendung einer anderen Goldverbindung umzusteigen – Aurothioglucose*, die keine ähnlichen Reaktionen hervorruft. Ein Goldpräparat zur oralen Verabreichung ist Auranofin®.

Penicillamin

Bei schlechter Verträglichkeit oder unzureichender Wirksamkeit von Goldpräparaten wird Penicillamin verschrieben, das diesen in Wirksamkeit und Verträglichkeit deutlich unterlegen ist.

UAW (bis zu 40 %) werden häufiger beobachtet als bei der Behandlung mit Gold, die zum Abbruch der Behandlung mit Penicillamin führen. Penicillamin kann die Hämatopoese des Knochenmarks hemmen und Proteinurie, nephrotisches Syndrom, cholestatischen Ikterus und andere schwerwiegende Komplikationen (Myasthenia gravis, Pemphigus, Goodpasture-Syndrom, Polymyositis, Lupus-ähnliches Syndrom) verursachen Hautausschläge und Geschmacksstörungen. Das Auftreten der ersten Anzeichen dieser Komplikationen erfordert einen Abbruch der Behandlung. Eine Ausnahme bildet die Geschmacksstörung, die sich spontan zurückbilden kann. Vor Beginn der Behandlung und alle 2–4 Wochen während der Einnahme des Arzneimittels müssen Sie einen Urintest und einen Bluttest mit Thrombozytenzahl durchführen.

Bei Kindern werden Gold- und Penicillaminpräparate aufgrund erheblicher unerwünschter Ereignisse nicht häufig eingesetzt.

Derivate der 5-Aminosalicylsäure

Medikamente aus der Sulfonamidgruppe (Sulfasalazin, Mesalazin), die zur Behandlung der nekrotisierenden ulzerativen Enterokolitis eingesetzt werden, werden auch bei Bindegewebserkrankungen (rheumatoide Arthritis) verschrieben. Sie stehen Penicillamin in ihrer Wirksamkeit nicht nach, sind ihm aber in der Verträglichkeit überlegen.

Die Wirkung der Arzneimittel ist mit einem Antagonismus von Folsäure und einer antizytokinischen Wirkung ähnlich wie bei Methotrexat verbunden.

NLR.Übelkeit, Erbrechen, Neutropenie, Hämolyse, Hepatitis und Hautausschläge.

Hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen Sulfasalazin und Mesalazin. Allerdings vertragen einige Patienten eines dieser Medikamente besser als das andere.

Aminochinolin-Medikamente

Aufgrund ihrer guten Verträglichkeit werden jedoch häufig Antimalariamittel (Chloroquin, Hydroxychloroquin) eingesetzt

Dies sind tatsächlich die schwächsten unter ihnen Grundfonds Behandlung systemischer Bindegewebserkrankungen.

Die Wirkung der Arzneimittel beruht auf schwachen zytotoxischen Eigenschaften und einer Hemmung der Makrophagenfunktion. Sie können bei Patienten mit minimalen Manifestationen eines Gelenksyndroms angewendet werden, da sich die Wirkung nach 3-6 Monaten kontinuierlicher Anwendung langsam entwickelt.

Nebenwirkungen sind geringfügig und selten: Dermatitis, Myopathie und Hornhauttrübung, normalerweise reversibel. Bei den ersten Beschwerden über das Sehvermögen wird das Medikament abgesetzt. Hydroxychloroquin wird besser vertragen.

24.8. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Zytostatika und Immunsuppressiva

Viele Medikamente zur Chemotherapie bösartiger Neubildungen haben eine immunsuppressive Wirkung und können bei Transplantationen und der Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Zytostatika haben einen ähnlichen Wirkmechanismus und die Fähigkeit, sowohl die klonale Aktivierung von B- als auch T-Zellen zu blockieren. Am häufigsten werden Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid und Methotrexat eingesetzt. Andere Antitumor-Zytostatika wie Chlorambucil, Vincristin, Vinblastin, Dactinomycin werden nicht als Immunsuppressiva verschrieben.

Ältere Zytostatika (Azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexat) zeichnen sich durch eine Wirkung auf die Zellen vieler Gewebe und Organe aus; neue Medikamente (Mizoribin*, Mycophenolatmofetil, Brequinar-Natrium*) wirken selektiver auf immunkompetente Zellen.

Cyclosporin aktiviert T-Lymphozyten. Derzeit wird dieses Medikament am häufigsten in der Transplantologie und bei der Behandlung bestimmter Autoimmunerkrankungen eingesetzt.

Pharmakokinetik. Die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin bei oraler Einnahme beträgt 20-50 %. Fetthaltige Lebensmittel verringern die Bioverfügbarkeit, wenn das Arzneimittel in Weichgelatinekapseln eingenommen wird, und haben keinen Einfluss auf die Absorption von Ciclosporin, das als Mikroemulsion verabreicht wird. Die maximale Konzentration wird 1,3–4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Aufgrund seiner guten Fettlöslichkeit verteilt sich Ciclosporin gleichmäßig im Körper (Verteilungsvolumen -

13 l/kg), insbesondere in Leber, Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Milz, Fettgewebe, Lymphknoten, wo die Konzentration des Arzneimittels die Plasmakonzentration übersteigt. Cyclosporin dringt nicht gut durch die Blut-Hirn-Schranke und in die Muttermilch ein, obwohl es die Plazentaschranke passiert und im Fruchtwasser nachgewiesen wird. 50–60 % des Arzneimittels reichern sich in Erythrozyten an, 10–20 % in Leukozyten, der Rest bindet an Plasmalipoproteine ​​und in geringerem Maße an Albumin. T 1/2 -6 Stunden. Das Arzneimittel unterliegt einer Biotransformation in der Leber unter Bildung von mehr als 30 Metaboliten, die hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und bei älteren Patienten ist die Elimination verringert.

Pharmakodynamik. Cyclosporin unterdrückt selektiv die Aktivität von CD4-T-Lymphozyten, hemmt die frühen Phasen der zellulären Reaktion auf Antigene und regulatorische Reize, indem es die Funktion von Proteinen stört, die an der Aktivierung von T-Lymphozyten und der Expression von Genen beteiligt sind, die für die Synthese von Zytokinen (IL-2) kodieren , IL-3, IL-4, TNF). Cyclosporin hemmt auch die Chemotaxis mononukleäre Phagozyten, Expression von Klasse-II-Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes auf den Membranen antigenpräsentierender Zellen.

Hinweise. Cyclosporin bleibt das Hauptmedikament zur Vorbeugung von Transplantatabstoßungen (bei Nieren-, Herz-, Leber- und anderen Organtransplantationen) als Monotherapie oder in Kombination mit Glukokortikoiden. Es wird auch bei Autoimmunerkrankungen verschrieben: Behcet-Syndrom, endogene Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitis, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn (eine Form der Colitis ulcerosa).

NLR. Cyclosporin hat eine nephrotoxische Wirkung, die häufig zum Absetzen des Arzneimittels führt. Hypertonie, Hepatotoxizität, Neurotoxizität, Hirsutismus, Zahnfleischhyperplasie und dyspeptische Symptome treten seltener auf.

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten. Cyclosporin interagiert mit vielen Medikamenten, indem es Cytochrom P-450 beeinflusst. Die Konzentration von Cyclosporin wird durch Barbiturate, Carbamazepin, Rifampicin, Sulfonamide und Phenytoin verringert. Die Konzentration von Cyclosporin steigt bei gleichzeitiger Gabe von Amphotericin B, Erythromycin, Ketoconazol, Glukokortikoiden, einigen Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem) und Doxycyclin. Metoclopramid erhöht die Aufnahme von Cyclosporin.

Azathioprin

Synthetisches Derivat von 6-Mercaptopurin. Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin ist stärker als seine zytotoxische Wirkung.

Pharmakokinetik. Die Bioverfügbarkeit bei oraler Einnahme beträgt etwa 20 %. Die maximale Konzentration des Arzneimittels wird nach 1-2 Stunden erreicht. Die höchsten Konzentrationen entstehen in den Geweben der Leber, des Darms sowie in den Nieren, der Lunge, der Milz und den Muskeln. Das Medikament wird schnell biotransformiert und hat eine sehr variable Halbwertszeit (durchschnittlich etwa 5 Stunden). Azathioprin und seine Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden.

Pharmakodynamik. Azathioprin unterdrückt aufgrund der Störung der DNA-Synthese die Proliferation aller sich schnell teilenden Zellen, und zwar der T-Lymphozyten stärker als der B-Lymphozyten. Azathioprin hat eine schädigende Wirkung auf Zellen während der Mitose und ist daher sowohl vor als auch nach der Antigenverabreichung wirksam.

Hinweise. Bei Organtransplantationen (hauptsächlich Nieren) zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung in Kombination mit Ciclosporin oder Glukokortikoiden oder als Monotherapie. Azathioprin gilt als Reservemedikament für einige Autoimmunerkrankungen (schwere rheumatoide Arthritis, refraktär gegenüber Glukokortikoiden).

NLR. Knochenmarksdepression (Leukopenie, Thrombozytopenie), gastrointestinale Reaktionen, Hepatotoxizität, Alopezie, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Mutagenität, Karzinogenität.

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten. Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol erhöht sich die Toxizität von Azathioprin. Wenn eine gleichzeitige Verschreibung dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollte die Azathioprin-Dosis um 25–35 % reduziert werden.

Cyclophosphamid

Pharmakokinetik. Bei oraler Einnahme gut resorbierbar, beträgt die Bioverfügbarkeit mehr als 75 %. Die Plasmaproteinbindung ist gering und wird in der Leber metabolisiert. Die maximale Konzentration wird nach 2–3 Stunden erreicht. T 1/2 wird hauptsächlich in Form von Metaboliten ausgeschieden, 5–25 % unverändert.

Pharmakodynamik. Cyclophosphamid hemmt die DNA-Synthese sowohl proliferierender als auch ruhender Zellen und unterdrückt die Aktivität von B- und T-Lymphozyten. Es hat eine größere Wirkung auf B-Lymphozyten und dementsprechend auf die Aktivität der Antikörpergenese.

Hinweise. Knochenmarktransplantation. In niedrigen Dosen wird Cyclophosphamid zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt, wie z

wie systemischer Lupus erythematodes, Wegener-Granulomatose, idiopathische thrombozytopenische Purpura, rheumatoide Arthritis, Dermatomyositis.

NLR. Bei der Verschreibung großer Dosen ist die Entwicklung einer hämorrhagischen Zystitis, Kardiotoxizität, schwerer Panzytopenie, Infektionen und toxischer Nierenschäden möglich. Anämie und Thrombozytopenie treten seltener auf. Äußerst selten treten anaphylaktische Reaktionen, hämorrhagische Kolitis, Hepatitis und Stomatitis auf.

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten. Cyclophosphamid verstärkt die Unterdrückung des Knochenmarks durch andere myelotoxische Arzneimittel. Bei gleichzeitiger Anwendung von Cyclophosphamid mit Doxorubicin ist eine erhöhte Kardiotoxizität und bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin, Chlorambucil, Glukokortikoiden und Cyclosporin eine erhöhte Hepatotoxizität möglich.

Methotrexat

Pharmakokinetik. Die maximale Konzentration im Blut wird 1–4 Stunden nach oraler Gabe und 40 Minuten nach intravenöser Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 60-70 %. T 1/2 -10 Stunden. Wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Ein Teil des Arzneimittels bindet an Proteine ​​und kann bis zu einem Monat im Gewebe verbleiben.

Pharmakodynamik. Die Anwendung von Methotrexat in hohen Dosen führt zur Unterdrückung folatabhängiger Enzyme, der Purinsynthese und dementsprechend zum Absterben proliferierender Zellen – es entsteht eine überwiegend zytotoxische Wirkung.

Bei der Verschreibung in kleinen und mittleren Dosen überwiegt die immunsuppressive Wirkung des Arzneimittels aufgrund der Unterdrückung der Synthese entzündungsfördernder Zytokine, der Induktion der Apoptose aktivierter T-Lymphozyten und der Hemmung der Neutrophilenmotilität. Methotrexat unterdrückt außerdem die humorale Komponente des Immunsystems und verringert die Konzentration von Immunglobulinen der Klassen G, M und A.

Hinweise. Zweitlinienmedikament zur Behandlung rheumatoider Arthritis. Verschrieben zur Behandlung von Psoriasis, die auf eine Standardtherapie nicht anspricht, Psoriasis-Arthritis und Dermatomyositis.

NLR.Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall, erhöhte Transaminaseaktivität. Bei Langzeitanwendung von Methotrexat kommt es bei 40 % der Patienten zu einer dosisabhängigen Hepatotoxizität mögliche Entwicklung Fibrose und Leberzirrhose. Knochenmarksdepression, Pneumonitis und Anaphylaxie sind möglich. Wirkt fruchtschädigend und krebserregend.

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten. Methotrexat erhöht die Hepatotoxizität anderer Arzneimittel. In Kombination mit Phenylbutazon steigt das Risiko einer Knochenmarkssuppression. Penicilline und Probenecid* erhöhen und Phenytoin verringert die Konzentration von Methotrexat im Plasma. Die gleichzeitige Gabe von Pyrimethamin, Triamteren und Trimethoprim kann zu einer verstärkten toxischen Wirkung von Methotrexat führen.

24.9. KLINISCHE PHARMAKOLOGIE VON MONOKLONALEN ANTIKÖRPERPRÄPARATEN

Die herkömmliche Behandlung mit NSAIDs, Glukokortikoiden und klassischen Immunsuppressiva ist bei 25–50 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis unwirksam, verringert nicht die Aktivität der Krankheit und verhindert nicht das Fortschreiten der osteochondralen Zerstörung und Behinderung der Patienten. Als Schlüsselzytokin bei der Entstehung der Krankheit gilt der Tumornekrosefaktor Alpha, der von Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten und T-B-Lymphozyten produziert wird. Es verursacht die Entstehung chronischer Entzündungen, die Zerstörung von Knorpel und Knochen, den Verlust von Knochenmasse, fungiert als Mediator der Entzündungsreaktion und ist an der Modulation des Immunsystems beteiligt. TNF-α ist wichtig bei der Entstehung von Autoimmun- und Entzündungserkrankungen. TNF-α-Blocker (Infliximab, Adalimumab) werden als Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Morbus Crohn eingesetzt.

Infliximab (Remicade*) ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der zu 75 % aus menschlichem Protein und zu 25 % aus Mausprotein besteht. Immunsuppressivum mit hoher Affinität zu TNF-α.

Das Medikament bindet schnell und bildet eine stabile Verbindung mit den löslichen und transmembranösen Formen von menschlichem TNF-α, wodurch seine funktionelle Aktivität verringert wird. Die Spezifität von Infliximab für TNF-α wird durch seine Unfähigkeit bestätigt, die zytotoxische Wirkung eines Lymphotoxin-Zytokins zu neutralisieren, das dieselben Rezeptoren wie TNF-α nutzt.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Parameter (Cmax, Verteilungsvolumen, AUC) sind dosisabhängig. C max nach einer einzelnen intravenösen Infusion

Zia beträgt bei einer Dosis von 5 mg/kg 118 µg/ml, das Verteilungsvolumen beträgt 3 l. Letzte T 1/2 -9,5 Tage. Wird innerhalb von 6 Monaten angezeigt.

Hinweise zur Verwendung

Rheumatoide Arthritis (wenn eine vorherige Behandlung, einschließlich Methotrexat, wirkungslos war). Morbus Crohn (schwerer Verlauf, mit Unwirksamkeit der Standardbehandlung, einschließlich Glukokortikoiden und/oder Immunsuppressiva).

NLR

Allergische Reaktionen (verzögerter Typ): Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber, Urtikaria, Juckreiz, Schwellung von Gesicht, Lippen, Händen, Dysphagie. Die Einnahme des Arzneimittels 2–4 Jahre nach der letzten Dosis geht bei den meisten Patienten mit der Entwicklung allergischer Reaktionen einher. NDRs anderer Organe und Systeme: Schwindel, Ohnmacht, „Blutspülungen“ auf der Gesichtshaut, erhöhter oder erniedrigter Blutdruck, Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie.

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

Methotrexat reduziert die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und erhöht dessen Konzentration im Plasma.

Adalimumab. Durch die selektive Bindung an TNF blockiert es dessen Interaktion mit p55- und p75-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und neutralisiert so die Funktionen von TNF. Verändert die durch TNF gesteuerten biologischen Reaktionen, einschließlich Veränderungen in Adhäsionsmolekülen, die eine Leukozytenmigration verursachen. Reduziert die Konzentration C-reaktives Protein, ESR, Serumzytokine

(IL-6).

Pharmakokinetik

Zieht langsam ein. Die Bioverfügbarkeit bei einer einzelnen subkutanen Injektion von 40 mg beträgt 64 %. TS tah - 5 Tage. Das Verteilungsvolumen für die intravenöse Verabreichung beträgt 4,7–6 Liter. Die Konzentration in der Synovialflüssigkeit beträgt 31–96 % im Serum. Es kommt langsam heraus. Clearance - 12 ml/h; hängt vom Körpergewicht und dem Vorhandensein von Antikörpern gegen Adalimumab ab. Clearance und T1/2 ändern sich bei einer Dosis von 0,25–10 mg/kg nicht signifikant. Das Alter hat nur minimalen Einfluss auf die Clearance. T 1/2 mit intravenöser und subkutaner Verabreichung - 2 Wochen

(10-20 Tage).

Hinweise zur Verwendung

Verschlimmerung mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew.

NLR. Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, erhöhter Blutdruck, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Anämie, Lymphopenie. Lokale Reaktionen: Schmerzen, Schwellung, Rötung, Juckreiz an der Injektionsstelle.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (auch gegenüber Latex), Infektionskrankheiten (Tuberkulose), Alter unter 18 Jahren, Schwangerschaft, Stillzeit.

Interaktion

Bei einmaliger und wiederholter Anwendung mit Methotrexat verringert sich die Clearance von Adalimumab um 29 bzw. 44 %, eine Dosisanpassung von Methotrexat und Adalimumab ist hierfür jedoch nicht erforderlich.

Klinische Pharmakologie und Pharmakotherapie: Lehrbuch. - 3. Aufl., überarbeitet. und zusätzlich / Hrsg. V. G. Kukesa, A. K. Starodubtseva. - 2012. - 840 S.: Abb.



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