Imenik lijekova. Posebne upute za uporabu
Stimulator leukopoeze
Djelatna tvar
Filgrastim
Oblik otpuštanja, sastav i pakiranje
prozirna, bezbojna.
0,5 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (1) - kartonska pakiranja.
0,5 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (5) - kartonska pakiranja.
0,5 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (10) - kartonska pakiranja.
0,5 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (1) s osiguračem igle - kartonska pakiranja.
0,5 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (5) s osiguračem igle - kartonska pakiranja.
0,5 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (10) s osiguračem igle - kartonska pakiranja.
Otopina za intravensku i supkutanu primjenu prozirna, bezbojna.
Pomoćne tvari: octena kiselina led, sorbitol, polisorbat 80, natrijev hidroksid, voda za injekcije.
0,8 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (1) - kartonska pakiranja.
0,8 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (5) - kartonska pakiranja.
0,8 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (10) - kartonska pakiranja.
0,8 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (1) s osiguračem igle - kartonska pakiranja.
0,8 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (5) s osiguračem igle - kartonska pakiranja.
0,8 ml - štrcaljke za jednokratnu upotrebu (10) s osiguračem igle - kartonska pakiranja.
farmakološki učinak
Stimulator leukopoeze. Filgrastim je visoko pročišćeni neglikozilirani protein koji se sastoji od 175 aminokiselina. Proizvodi se sojom Escherichia coli, u genom kojih pomoću metoda genetski inženjering Uveden je gen faktora stimulacije humanih granulocitnih kolonija.
Faktor stimulacije humanih granulocitnih kolonija (G-CSF) je glikoprotein koji regulira stvaranje funkcionalno aktivnih neutrofila i njihovo otpuštanje u krv iz koštana srž. Filgrastim koji sadrži rekombinantni G-CSF značajno povećava broj neutrofila u perifernoj krvi unutar prva 24 sata nakon primjene, uz blagi porast broja monocita. U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom filgrastim može izazvati blagi porast broj cirkulirajućih eozinofila i bazofila.
Filgrastim ovisno o dozi povećava broj neutrofila s normalnim ili povišenim funkcionalna aktivnost. Nakon završetka liječenja, broj neutrofila u perifernoj krvi se smanjuje za 50% unutar 1-2 dana i vraća se na normalna razina u sljedećih 1-7 dana. Trajanje djelovanja kod intravenske primjene može se skratiti. Filgrastim značajno smanjuje učestalost, težinu i trajanje neutropenije i febrilne neutropenije, smanjujući potrebu i trajanje stacionarno liječenje u bolesnika koji primaju citostatsku kemoterapiju ili mijeloablativnu terapiju nakon koje slijedi transplantacija koštane srži.
Bolesnici koji primaju filgrastim i citotoksičnu kemoterapiju trebaju manje doze antibiotika u usporedbi s pacijentima koji primaju samo citotoksičnu kemoterapiju.
Liječenje filgrastimom značajno smanjuje trajanje febrilne neutropenije, potrebu za antibiotskom terapijom i hospitalizacijom nakon indukcijske kemoterapije akutne mijeloične leukemije, bez utjecaja na učestalost vrućice i infektivnih komplikacija.
Primjena filgrastima, kako samostalno tako i nakon kemoterapije, mobilizira otpuštanje krvotvornih matičnih stanica u periferni krvotok. Autologna ili alogena transplantacija matičnih stanica periferne krvi (PBSC) provodi se nakon terapije velikim dozama citostatika, umjesto transplantacije koštane srži ili uz nju. Transplantacija matičnih stanica periferne krvi također se može dati nakon (visoke doze) mijelosupresivne citotoksične terapije. Korištenje matičnih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom ubrzava obnovu hematopoeze, smanjuje težinu i trajanje trombocitopenije, opasnost hemoragijske komplikacije i potreba za transfuzijom trombocita nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne terapije.
Djelotvornost i sigurnost filgrastima slične su u odraslih i djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.
U djece i odraslih s teškom kroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, periodična, idiopatska neutropenija) filgrastim dosljedno povećava broj neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje učestalost infektivnih komplikacija.
Propisivanje filgrastima bolesnicima s HIV infekcijom omogućuje im održavanje normalnog broja neutrofila i praćenje preporučenih doza antiretrovirusne i/ili druge mijelosupresivne terapije. Nije bilo znakova povećane replikacije HIV-a s primjenom filgrastima.
Kao i drugi hematopoetski čimbenici rasta, faktor stimulacije kolonije granulocita stimulira ljudske endotelne stanice in vitro.
Farmakokinetika
Distribucija
Kod intravenske i supkutane primjene filgrastima, pozitivan linearna ovisnost između primijenjene doze i koncentracije u serumu. Nakon supkutane primjene terapijske doze njegova koncentracija prelazi 10 ng/ml tijekom 8-16 sati.Vd je 150 ml/kg.
Uklanjanje
Bez obzira na način primjene, eliminacija filgrastima odvija se prema pravilima kinetike prvog reda. T1/2 - 3,5 sata, klirens je 0,6 ml/min/kg.
Dugotrajna primjena filgrastima do 28 dana nakon autologne transplantacije koštane srži ne dovodi do nakupljanja i povećanja T1/2.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
U bolesnika s terminalnoj fazi zatajenje bubrega Postoji povećanje Cmax i AUC te smanjenje Vd i vrijednosti klirensa u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima i bolesnicima s umjerenim zatajenjem bubrega.
Indikacije
- neutropenija, febrilna neutropenija u bolesnika koji primaju intenzivnu mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju malignih bolesti (s izuzetkom kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i neutropenija i njezine kliničke posljedice u bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju nakon koje slijedi alogena ili autologna transplantacija koštane srži;
- mobilizacija matičnih stanica periferne krvi, uklj. nakon mijelosupresivne terapije;
- teška kongenitalna, periodična ili idiopatska neutropenija (apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 0,5 × 10 9 / L) u djece i odraslih s poviješću teških ili rekurentnih infekcija;
- perzistentna neutropenija (ANN ≤ 1,0×10 9 /l) u bolesnika s uznapredovalim stadijem HIV infekcije kako bi se smanjio rizik bakterijske infekcije ako je nemoguće koristiti druge metode liječenja.
Kontraindikacije
- teška kongenitalna neutropenija (Kostmannov sindrom) s citogenetskim poremećajima;
- uporaba lijeka za povećanje doza citotoksičnih kemoterapijskih lijekova iznad preporučenih;
- istodobna primjena s citotoksičnom kemoterapijom i terapijom zračenjem;
— završni stadij kroničnog zatajenja bubrega;
- razdoblje laktacije ( dojenje);
— novorođenačka dob (do 28 dana života);
— povećana osjetljivost na filgrastim ili druge komponente lijeka.
S Oprez treba propisati tijekom trudnoće, malignih i prekanceroznih bolesti mijeloične prirode (uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju), anemije srpastih stanica, u kombinaciji s visokom dozom kemoterapije, nasljedne intolerancije na fruktozu.
Doziranje
Lijek se primjenjuje svakodnevno supkutano ili u obliku kratkih intravenskih infuzija (30 minuta) u 5% otopini dekstroze dok broj neutrofila ne prijeđe očekivani minimum (nadir) i vrati se u raspon normalne vrijednosti. Odabir načina primjene ovisi o specifičnoj kliničkoj situaciji. Preferirani način primjene je supkutano. Ako je potrebna intravenska primjena, potrebna količina lijeka se ubrizgava iz štrcaljke u bočicu ili plastični spremnik s 5% otopinom dekstroze, zatim se provodi 30-minutna infuzija razrijeđenog lijeka. Šprice s Tevagrastimom namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu.
Pravila uzgoja
Lijek Tevagrastim se razrjeđuje samo s 5% otopinom dekstroze, ne može se razrijediti s 0,9% otopinom. Razrijeđeni lijek se može adsorbirati staklom i plastikom. Ako je lijek razrijeđen do koncentracije manje od 15 mcg/ml (manje od 1,5 milijuna IU/ml), tada ga treba dodati u otopinu tako da konačna koncentracija albumina bude 2 mg/ml. Na primjer, s konačnim volumenom otopine od 20 ml, ukupna doza Tevagrastima manja od 300 mcg (manje od 30 milijuna IU) treba se primijeniti uz dodatak 0,2 ml 20% ljudske otopine. Tevagrastim se ne smije razrijediti do konačne koncentracije manje od 2 mcg/ml (manje od 0,2 milijuna IU/ml).
Pripremljenu otopinu Tevagrastima treba čuvati na temperaturi od 2° do 8°C ne dulje od 24 sata.
Standardni režimi citotoksične kemoterapije
Primjenjuje se u dozi od 5 mcg (0,5 milijuna IU)/kg 1 put/dan supkutano ili intravenozno u obliku kratkih infuzija (30 minuta) u 5% otopini dekstroze. Prva doza lijeka primjenjuje se ne prije 24 sata nakon završetka tijeka citotoksične kemoterapije. Ako je potrebno, trajanje terapije može biti do 14 dana, ovisno o težini bolesti i težini neutropenije. Nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne mijeloične leukemije, trajanje primjene Tevagrastima može se produžiti na 38 dana, ovisno o vrsti, dozi i režimu citotoksične kemoterapije.
Prolazno povećanje broja neutrofila obično se opaža 1-2 dana nakon početka liječenja Tevagrastimom. Da bi se postigla stabilna terapeutski učinak Terapiju Tevagrastimom potrebno je nastaviti sve dok broj neutrofila ne prijeđe očekivani minimum i dosegne normalne vrijednosti.
Nakon mijeloablativne kemoterapije slijedi transplantacija koštane srži
Primjenjuje se supkutano ili intravenozno u obliku infuzije u 20 ml 5% otopine dekstroze. Početna doza je 10 mcg (1,0 milijuna IU)/kg IV kapanjem tijekom 30 minuta ili 24 sata ili kontinuiranom supkutanom infuzijom tijekom 24 sata.Prva doza Tevagrastima ne smije se primijeniti prije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije, au slučaju transplantacije koštane srži - najkasnije 24 sata nakon infuzije koštane srži. Trajanje terapije nije dulje od 28 dana. Nakon maksimalnog smanjenja broja neutrofila (nadir), dnevna doza prilagođavati ovisno o dinamici njihova broja. Ako sadržaj neutrofila u perifernoj krvi prelazi 10 × 10 9 / l tijekom tri uzastopna dana, doza Tevagrastima se smanjuje na 5,0 mcg (0,5 milijuna IU) / kg; zatim, ako ANC prijeđe 1,0×10 9 /l tri uzastopna dana, lijek Tevagrastim se prekida. Ako se tijekom razdoblja liječenja ANC smanji na manje od 1,0 × 10 9 /l, doza Tevagrastima se ponovno povećava u skladu s gornjom shemom.
Mobilizacija matičnih stanica periferne krvi (PBSC) nakon mijelosupresivne terapije praćene autolognom transfuzijom PBSC sa (ili bez) transplantacije koštane srži ili u bolesnika s mijeloablativnom terapijom praćenom transfuzijom PBSC
Primjenjuje se u dozi od 10 mcg (1,0 milijuna IU)/kg supkutanom injekcijom 1 put/dan ili kontinuiranom 24-satnom supkutanom infuzijom tijekom 6 uzastopnih dana, dok su obično dovoljna dva uzastopna postupka leukafereze 5. 6. dana. U U nekim slučajevima Može se provesti dodatna leukafereza. Propisivanje lijeka Tevagrastim mora se nastaviti do posljednje leukafereze.
Mobilizacija PSCC nakon mijelosupresivne terapije
Primjenjuje se u dozi od 5 mcg (0,5 milijuna IU)/kg svakodnevnim supkutanim injekcijama, počevši od prvog dana nakon završetka kemoterapije pa sve dok broj neutrofila ne prijeđe očekivani minimum i dosegne normalne vrijednosti. Leukaferezu treba provesti u razdoblju kada apsolutni broj neutrofila poraste s manje od 0,5×10 9 /L na više od 5,0×10 9 /L. Za pacijente koji nisu primali intenzivnu kemoterapiju dovoljna je samo leukafereza. U nekim slučajevima preporučuje se dodatna leukafereza.
Mobilizacija PSCC od zdravih donora za alogenu transplantaciju
Primjenjuje se u dozi od 10 mcg (1,0 milijuna jedinica)/kg/dan supkutano tijekom 4-5 dana. Leukafereza se provodi od 5. dana, a po potrebi i do 6. dana kako bi se dobile CD34+ stanice u količini od najmanje 4×10 6 stanica/kg tjelesne težine primatelja. Učinkovitost i sigurnost Tevagrastima u zdravih darivatelja mlađih od 16 i starijih od 60 godina nisu ispitivane.
Teška kronična neutropenija (SCN)
Primijeniti dnevno supkutano, jednom ili podijeljeno u nekoliko injekcija. Na kongenitalna neutropenija početna doza 12 mcg (1,2 milijuna IU)/kg/dan, sa idiopatska ili periodična neutropenija- 5 μg (0,5 milijuna IU)/kg/dan, dok stabilan broj neutrofila ne prijeđe 1,5×10 9 /l. Nakon postizanja terapijskog učinka, minimum učinkovita doza za održavanje ove razine neutrofila. Nakon 1-2 tjedna liječenja početna se doza može udvostručiti ili prepoloviti, ovisno o odgovoru bolesnika na terapiju. Nakon toga se doza može prilagođavati svaka 1-2 tjedna kako bi se broj neutrofila održao u rasponu od 1,5-10×10 9 /L.
U bolesnika s teškim infekcijama može se primijeniti režim bržeg povećanja doze. U 97% bolesnika koji su pozitivno odgovorili na liječenje, puni terapijski učinak opažen je kada su doze filgrastima propisane do 24 mcg/kg/dan. Dnevna doza Tevagrastima ne smije biti veća od 24 mcg/kg.
Neutropenija kod HIV infekcije
Početna doza je 1-4 mcg (0,1-0,4 milijuna IU)/kg/dan jednokratno supkutano dok se broj neutrofila ne normalizira (najmanje 2×10 9 /l). Normalizacija broja neutrofila obično se javlja nakon 2 dana. Nakon postizanja terapijskog učinka, doza održavanja od 300 mcg/dan 2-3 puta tjedno prema izmjeničnom rasporedu (svaki drugi dan). U budućnosti može biti potrebna individualna prilagodba doze i dugotrajna terapija Tevagrastimom kako bi se broj neutrofila održao veći od 2,0 × 10 9 / L.
Doziranje u posebnim kliničkim situacijama
Za stariji pacijenti Ne postoje specifične preporuke za doziranje.
U djece
Nuspojave
Opći poremećaji i reakcije na mjestu injiciranja: glavobolja, umor, reakcije na mjestu injiciranja (manje od 2% bolesnika sa SCN).
Iz mišićno-koštanog sustava: bol u kostima i mišićima (često blaga ili umjerena, nerijetko jaka, koja se u većini slučajeva ublažava normalnom boli), artralgija, osteoporoza, akutni gihtični artritis, egzacerbacija reumatoidnog artritisa.
Iz probavnog sustava: proljev, zatvor, anoreksija, hepatomegalija.
Iz kardiovaskularnog sustava: vrlo rijetko - prolazno arterijska hipotenzija, ne zahtijevajući medicinska korekcija, kožni vaskulitis(uz dugotrajnu terapiju u 2% bolesnika sa SCN), aritmije (nema veze s uzimanjem filgrastima), vaskularni poremećaji (venookluzivna bolest, nema veze s uzimanjem filgrastima).
Iz dišnog sustava: upaljeno grlo, plućni infiltrati, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, zatajenje disanja, intersticijska pneumonija, moguće s lošom prognozom (nakon kemoterapije).
Dermatološke reakcije:često - alopecija, kožni osip, bol na mjestu ubrizgavanja; rijetko - Sweetov sindrom (akutna febrilna neutrofilna dermatoza, veza s uzimanjem filgrastima nije utvrđena).
Iz hematopoetskog i limfnog sustava: manje često - splenomegalija, bol u gornjem lijevom kvadrantu abdomena; rijetko - vaskularna tromboza; vrlo rijetko - ruptura slezene, trombocitopenija, anemija i krvarenje iz nosa(uz dugotrajnu primjenu), mijelodisplastični sindrom i leukemija (u 3% bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmannov sindrom). U manje od 5% bolesnika koji primaju filgrastim u dozama iznad 3 mcg (0,3 milijuna IU) / kg / dan uočena je hiperleukocitoza (povećanje broja leukocita preko 100×10 9 /l). Nuspojave izravno povezani s hiperleukocitozom izazvanom filgrastimom nisu opisani.
Iz genitourinarnog sustava: proteinurija, hematurija, blaga ili umjerena disurija.
Alergijske reakcije: rijetko - osip, urtikarija, angioedem. Više od polovice reakcija preosjetljivosti povezano je s primjenom prve doze, često nakon intravenske primjene lijeka. Ponekad je ponovni početak liječenja popraćen povratkom simptoma.
Iz laboratorijskih parametara: reverzibilno, ovisno o dozi (obično slabo ili umjereno) povećanje aktivnosti LDH, alkalne fosfataze i GGT, hiperurikemija, prolazna hipoglikemija nakon obroka; vrlo rijetko - proteinurija, hematurija.
Predozirati
Nije bilo slučajeva predoziranja filgrastimom. 1-2 dana nakon prekida uzimanja lijeka, broj cirkulirajućih neutrofila obično se smanjuje za 50% i vraća se na normalnu razinu nakon 1-7 dana.
Interakcije lijekova
Učinkovitost i sigurnost primjene filgrastima istog dana kad i citotoksična kemoterapija nisu utvrđene. Zbog visoka osjetljivost aktivno proliferirajuće mijeloične stanice na antitumorske citotoksične lijekove, ne preporučuje se propisivanje filgrastima 24 sata prije ili nakon primjene ovih lijekova.
Povećava težinu neutropenije kada se primjenjuje istodobno s filgrastimom. Moguća interakcija s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima nije poznato.
S obzirom na to da litij potiče oslobađanje neutrofila, moguće je da se učinci filgrastima mogu pojačati kada se primjenjuje u kombinaciji, ali takva ispitivanja nisu provedena.
Filgrastim nije farmaceutski kompatibilan s 0,9% otopinom natrijeva klorida. Pri uporabi filgrastima za mobilizaciju krvotvornih matičnih stanica nakon kemoterapije treba uzeti u obzir da kod propisivanja citostatika kao što su melfalan, karmustin i , učinkovitost mobilizacije može biti dugotrajno smanjena.
posebne upute
Liječenje Tevagrastimom smije se provoditi samo pod nadzorom onkologa ili hematologa s iskustvom u primjeni G-CSF-a, ako su dostupne potrebne dijagnostičke mogućnosti. Postupci mobilizacije stanica i afereze trebali bi se provoditi u onkološkom ili hematološkom centru s iskustvom u ovom području i sposobnošću odgovarajućeg praćenja hematopoetskih progenitorskih stanica.
Štrcaljka koja sadrži otopinu može, ali i ne mora biti opremljena dodatnim sigurnosnim uređajem za iglu. Dodatna sigurnosna naprava namijenjena je sprječavanju ozljeda i uboda već korištenim štrcaljkama (iglama) i ne zahtijeva nikakve posebne mjere opreza. Za ubrizgavanje otopine polako i ravnomjerno pritisnite klip štrcaljke. Pritisak na klip se održava sve dok se ne primijeni preporučena doza i dok se štrcaljka ne ukloni s mjesta ubrizgavanja. Iskorištene štrcaljke zbrinjavaju se prema uputama zdravstvena ustanova ili liječnik. Šprice bez sigurnosne naprave stavljaju se u spremnik od izdržljivog materijala prije odlaganja.
Rast malignih stanica
Kod mijelodisplastičnog sindroma (MDS) i kronične mijeloične leukemije, učinkovitost i sigurnost filgrastima nisu utvrđene. U bolesnika s gore navedenim bolestima, kao i s prekanceroznim lezijama mijeloične loze hematopoeze, primjena filgrastima nije indicirana. Posebnu pozornost treba posvetiti diferencijalna dijagnoza između blastne krize kronične mijeloične leukemije i akutne mijeloične leukemije. Ljudski G-CSF može stimulirati rast mijeloidnih stanica in vitro. Slični se učinci mogu primijetiti in vitro u nekim nemijeloidnim stanicama.
Bolesnici sa SCN
Dodatni oprez treba promatrati prilikom dijagnosticiranja SCN-a kako bi se razlikovala od drugih hematoloških bolesti kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. MDS i leukemija primijećeni su u 3% bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmannov sindrom) liječenih filgrastimom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije ove bolesti; ali njihov odnos s liječenjem filgrastimom nije utvrđen. U približno 12% bolesnika s početno normalnom citogenetikom, abnormalnosti su otkrivene nakon ponovnog pregleda, uklj. monosomija 7. Ako bolesnik s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmannov sindrom) razvije citogenetske abnormalnosti, kao i razvoj MDS-a ili leukemije, treba prekinuti primjenu filgrastima. Još nije jasno je li to predisponira dugotrajno liječenje filgrastima u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmannov sindrom) do razvoja citogenetskih abnormalnosti, MDS-a i leukemije. Međutim, takvim se pacijentima preporuča podvrgavanje morfološkim i citogenetskim studijama koštane srži u redovitim intervalima (otprilike svakih 12 mjeseci). Utvrđeni su citogenetski poremećaji, leukemija i osteoporoza dugotrajnu upotrebu filgrastim (više od 5 godina) u 9,1% bolesnika sa SCN-om. Njihova povezanost s uzimanjem lijeka nije razjašnjena.
Bolesnici koji primaju citotoksičnu kemoterapiju
U malog broja bolesnika (manje od 5%) koji su primali filgrastim u dozama iznad 3 mcg (0,3 milijuna IU)/kg/dan, uočena je hiperleukocitoza (povećanje broja bijelih krvnih stanica preko 100×10%). Nisu opisane nuspojave izravno povezane s hiperleukocitozom izazvanom filgrastimom. Međutim, s obzirom mogući rizik povezan s hiperleukocitozom, potrebno je redovito određivati broj leukocita tijekom liječenja filgrastimom. Ako nakon prelaska očekivanog minimuma prijeđe 50 × 10 9 / L, filgrastim treba odmah prekinuti. Ako se filgrastim koristi za mobilizaciju hematopoetskih matičnih stanica, lijek se mora prekinuti kada broj leukocita prijeđe 70×10 9 /l.
Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika koji primaju visoke doze kemoterapije, budući da veće doze kemoterapije imaju izraženiju toksičnost, uključujući kožne reakcije I nuspojave od kardiovaskularnog, živčanog i dišnog sustava.
Monoterapija filgrastimom ne sprječava razvoj trombocitopenije i anemije uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Zbog mogućnosti primjene viših doza kemoterapijskih lijekova (npr. pune doze prema režimima), pacijent može biti izložen većem riziku od razvoja trombocitopenije i anemije. Tijekom primjene filgrastima nakon kemoterapije preporučuje se redovito dva puta tjedno raditi krvne pretrage, određivanje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez pri primjeni jednokomponentnih ili kombiniranih režima kemoterapije koji mogu uzrokovati tešku trombocitopeniju.
Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Za SCN tijekom prvih tjedana početne terapije klinička analiza broj krvi i trombocita određuju se 2 puta tjedno, ako je stanje bolesnika stabilno - 1 puta mjesečno. Ako bolesnik razvije trombocitopeniju (broj trombocita stalno ispod 100×10 9 /l), treba razmotriti privremeni prekid uzimanja lijeka ili smanjenje doze. Postoje i druge promjene u krvnoj slici koje zahtijevaju pažljivo praćenje, uklj. anemija i prolazno povećanje broja mijeloičnih progenitorskih stanica. Treba isključiti uzroke prolazne neutropenije kao što su virusne infekcije.
Povećanje slezene izravna je posljedica liječenja filgrastimom. Tijekom Klinička ispitivanja U 31% bolesnika s SCN, palpacijom je otkrivena splenomegalija. Kada se radi radiografija, povećanje volumena slezene otkriva se ubrzo nakon početka liječenja i ima tendenciju stabilizacije. Smanjenje doze usporava ili zaustavlja povećanje veličine slezene; splenektomija može biti potrebna u 3% bolesnika. Veličinu slezene treba redovito kontrolirati palpacijom. Hematurija i proteinurija uočene su u manjeg broja bolesnika. Za praćenje ovih pokazatelja potrebno je redovito provoditi testove urina.
Sigurnost i učinkovitost filgrastima u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu utvrđene.
Pacijenti podvrgnuti mobilizaciji PSCC-a
Nakon transplantacije koštane srži radi se krvna pretraga i određivanje broja trombocita 3 puta tjedno.
Dvije preporučene metode mobilizacije (filgrastim sam ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) nisu uspoređivane u istoj populaciji bolesnika. Odabir metode mobilizacije trebao bi se temeljiti na općim ciljevima liječenja bolesnika.
Bolesnici koji su u prošlosti primali aktivnu mijelosupresivnu terapiju možda neće dovoljno povećati PSCC na preporučenu minimalnu razinu (najmanje 2,0 x 10 6 CD34+ stanica/kg) ili ubrzati normalizaciju broja trombocita. Neki citostatici posebno su toksični za hematopoetske progenitorske stanice i mogu nepovoljno utjecati na njihovu mobilizaciju. Ako se planira transplantacija PSCC-a, preporuča se planirati njihovu mobilizaciju na ranoj fazi tijek liječenja. Ako se mobilizacijom ne postigne dovoljan broj PSCC-a, treba razmotriti alternativne tretmane koji ne zahtijevaju upotrebu progenitorskih stanica.
Prilikom procjene broja mobiliziranih PSCC-a u bolesnika koji koriste filgrastim, potrebno je obratiti pozornost na Posebna pažnja metoda kvantifikacija. Rezultati protočne citometrijske analize broja CD34+ stanica variraju ovisno o specifičnoj metodologiji i potreban je oprez pri davanju preporuka za broj stanica na temelju studija provedenih u drugim laboratorijima.
Postoji složen, ali stabilan statistički odnos između broja primijenjenih CD34+ stanica i stope normalizacije broja trombocita nakon kemoterapije visokim dozama.
Minimalni broj PSCC jednak ili veći od 2×10 6 CD34+ stanica/kg dovodi do dostatne obnove hematoloških parametara. Broj PSCC-a iznad te vrijednosti očito je popraćen bržom normalizacijom, a broj PSCC-a manjim od te vrijednosti popraćen je sporijom normalizacijom krvne slike.
Mobilizacija PSCC u zdravih darivatelja
Postupci mobilizacije stanica i afereze trebaju se provoditi u centru s iskustvom u ovom području. Mobilizacija PSCC moguća je samo ako laboratorijski parametri, posebice hematološki parametri davatelja, zadovoljavaju kriterije odabira. Prolazna leukocitoza (leukociti više od 50 × 10 9 / l) opažena je u 41% zdravih davatelja, više od 75 × 10 9 / l - u 2% zdravih davatelja. Prolazna trombocitopenija (broj trombocita manji od 100×10 9 /l) nakon primjene filgrastima i leukafereze opažena je u 35% darivatelja. Osim toga, nakon postupka leukafereze zabilježena su 2 slučaja trombocitopenije manje od 50×10 9 /l.
Ako je potrebno više od jedne leukafereze, potrebno je pratiti broj trombocita prije svakog postupka afereze, osobito ako je broj trombocita manji od 100 x 10 9 /L. Leukafereza se ne preporučuje ako je broj trombocita manji od 75×10 9 /l, kada su propisani antikoagulansi ili poznati poremećaji hemostaze. Filgrastim treba prekinuti ili njegovu dozu smanjiti ako je broj leukocita veći od 70×10 9 /L.
Kod zdravih darivatelja potrebno je redovito kontrolirati sve krvne parametre do normalizacije.
S obzirom izolirani slučajevi rupture slezene nakon primjene G-CSF-a zdravim darivateljima, preporuča se pratiti njezinu veličinu (palpacija, ultrazvuk).
Nastavlja se dugoročno promatranje sigurnosti filgrastima u zdravih darivatelja. Nema podataka o slučajevima poremećaja hematopoeze u zdravih darivatelja do 4 godine nakon propisivanja filgrastima. Međutim, u centru za aferezu preporučuje se sustavno praćenje dugoročne sigurnosti filgrastima u zdravih darivatelja.
Uz alogenu transplantaciju PSCC-a, rizik od razvoja akutnog ili kronična reakcija reakcija presatka protiv domaćina je veća nego kod alogene transplantacije koštane srži.
Neutropenija u bolesnika s HIV-om
Kod liječenja filgrastimom potrebno je redovito obavljati kompletnu krvnu sliku (apsolutni broj neutrofila (ANC), crvene krvne stanice, trombociti i dr.) svakodnevno prvih nekoliko dana, zatim 2 puta tjedno prva 2 tjedna i svaki tjedan ili svaki drugi tjedan tijekom terapije održavanja. S obzirom na fluktuacije vrijednosti ANC-a, kako bi se odredilo stvarno maksimalno smanjenje ANC-a (nadir), potrebno je uzeti uzorke krvi prije propisivanja sljedeće doze lijeka. U bolesnika s zarazne bolesti i infiltracije koštane srži infektivnim patogenima (na primjer, Mycobacterium avium complex) ili s tumorskom lezijom koštane srži (limfom), terapija filgrastimom se provodi istovremeno s terapijom usmjerenom protiv ovih stanja.
ostalo posebne mjere mjere predostrožnosti
U bolesnika s anemijom srpastih stanica potrebno je redovito obavljati krvne pretrage i uzeti u obzir mogućnost splenomegalije i vaskularne tromboze.
Bolesnici s patologija kostiju i osteoporozu koja prima kontinuiranu terapiju filgrastimom dulje od 6 mjeseci, indicirano je praćenje gustoće kostiju.
Učinak filgrastima u bolesnika sa značajno smanjenim brojem mijeloičnih progenitorskih stanica nije poznat. Filgrastim povećava broj neutrofila prvenstveno djelujući na stanice prekursore neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim sadržajem progenitorskih stanica (npr. oni koji su prošli intenzivnu terapija radijacijom ili kemoterapije), stupanj povećanja broja neutrofila može biti manji.
Ako se pojavi sindrom respiratornog distresa kod odraslih, potrebno je prekinuti terapiju lijekovima i propisati odgovarajuće liječenje.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima
Nije bilo učinka filgrastima na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.
Trudnoća i dojenje
Sigurnost filgrastima u trudnica nije utvrđena. Filgrastim može proći kroz placentarnu barijeru u žena. Pri propisivanju filgrastima trudnicama potrebno je odvagnuti očekivani terapijski učinak u odnosu na mogući rizik za fetus.
Nema podataka o prodiranju filgrastima u majčino mlijeko. Ne preporučuje se primjena filgrastima tijekom dojenja.
Koristiti u djetinjstvu
U djece s teškom kroničnom neutropenijom i onkološke bolesti Sigurnosni profil filgrastima nije se razlikovao od onog u odraslih. Preporuke za doziranje za djetinjstvo isto kao i za odrasle koji primaju mijelosupresivnu ili citotoksičnu kemoterapiju.
Za oslabljenu funkciju bubrega
Nije potrebna prilagodba doze filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre budući da su njihovi farmakokinetički i farmakodinamički parametri slični onima u zdravih dobrovoljaca.
Lijek je kontraindiciran u bolesnika s završnim stadijem zatajenja bubrega.
Lijek treba čuvati na mjestu zaštićenom od svjetlosti, nedostupnom djeci, na temperaturi od 2° do 8°C. Rok trajanja - 2,5 godine.
Latinski naziv: FilgrastimSastav i oblik otpuštanja: Otopina za injekciju u bočicama od 1 ml (0,3 mg/ml) Sastav (1 ml): 1 bočica u kartonskoj kutiji zajedno s uputama za medicinsku upotrebu na ruskom. Bezbojna ili blago obojena, prozirna ili blago opalescentna tekućina Filgrastim je hematopoetski čimbenik rasta, stimulator leukopoeze i faktor stimulacije humanih granulocitnih kolonija (G-CSF). G-CSF regulira proizvodnju neutrofila i otpuštanje funkcionalno aktivnih neutrofila iz koštane srži u krv. G-CSF nije specifični faktor samo za neutrofile, studije su pokazale njegov učinak na proizvodnju drugih hematopoetskih stanica. Interakcija s receptorima na površini hematopoetskih stanica, potiče staničnu proliferaciju, diferencijaciju i funkcionalnu aktivnost. Kada se koristi u bolesnika s različitim nemijeloidnim maligne neoplazme Utvrđeno je da Filgrastim, kada se primjenjuje na razne načine- intravenozno (1-70 mcg/kg 2 puta dnevno), supkutano (1-3 mcg/kg 1 put dnevno) ili dugotrajnom supkutanom infuzijom (3-11 mcg/kg/dan) - ovisno o dozi povećava broj neutrofila koji cirkuliraju u krvi s normalnom funkcionalnom aktivnošću (u smislu kemotaksije i fagocitoze). Nakon završetka terapije Filgrastimom, broj bijelih krvnih zrnaca vratio se na početnu razinu u većini slučajeva unutar 4 dana. Povećanje broja limfocita u odnosu na Filgrastim zabilježeno je kod zdravih pacijenata i pacijenata s rakom. U Klinička ispitivanja Primijećeno je da se kod diferencijalnog brojanja broja leukocita uočava pomak formule ulijevo s pojavom granulocitnih stanica prekursora, uključujući promijelocite i mijeloblaste. Osim toga, zabilježena je pojava Dohleovih tjelešaca, povećana granulacija granulocita i hipersegmentacija neutrofila. Te su promjene bile prolazne. Kod intravenske i supkutane primjene Filgrastima uočena je pozitivna linearna ovisnost njegove serumske koncentracije o dozi. Nakon supkutana primjena lijeka u preporučenim dozama, njegova koncentracija u krvnom serumu prelazi 10 ng/ml tijekom 8-16 sati; volumen distribucije u krvi je oko 150 ml/kg. I nakon supkutane i intravenske primjene, eliminacija filgrastima iz tijela odvija se u skladu s kinetikom prvog reda. Srednja vrijednost T1/2 filgrastima iz seruma je ista kao zdravi ljudi, a kod bolesnika s tumorima oko 3,5 sata; brzina klirensa je približno 0,5-0,7 ml/min/kg. Kontinuiranim 24-satnim intravenskim infuzijama filgrastima u dozi od 20 mcg/kg tijekom 11-20 dana, postiže se ravnotežna koncentracija u krvi bez znakova nakupljanja tijekom promatranog razdoblja. Kontinuirana infuzija tijekom 28 dana u bolesnika koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži nije bila popraćena znakovima nakupljanja i produljenjem poluvijeka lijeka. Lijek treba s oprezom propisivati bolesnicima s akutnom i kroničnom leukemijom. Primjena Filgrastima je kontraindicirana tijekom trudnoće i dojenja. Kod provođenja citotoksične kemoterapije prema standardnim režimima, lijek se propisuje u dozi od 0,5 milijuna jedinica (5 mcg) po 1 kg tjelesne težine 1 puta dnevno supkutano ili u obliku kratkih intravenskih infuzija (30 minuta) u 5% otopina dekstroze. Prva doza se daje najranije 24 sata nakon citotoksične terapije. Trajanje liječenja može biti do 14 dana, ovisno o vrsti doze i režimu primijenjene citotoksične kemoterapije. Tijekom citotoksične kemoterapije obično se opaža prolazno povećanje broja neutrofilnih granulocita 1-2 dana nakon početka liječenja Filgrastimom. Međutim, za postizanje stabilnog terapijskog učinka potrebno je nastaviti terapiju sve dok broj neutrofilnih granulocita ne prijeđe očekivani minimum i dosegne normalne vrijednosti. Ne preporuča se prerano prekinuti primjenu lijeka, prije postizanja potrebne minimalne vrijednosti broja neutrofilnih granulocita. Nakon mijeloablativne terapije nakon koje slijedi transplantacija koštane srži, početna doza Filgrastima od 1 milijun jedinica (10 mcg) po 1 kg tjelesne težine dnevno primjenjuje se intravenski tijekom 30 minuta ili 24 sata ili kontinuiranom supkutanom infuzijom tijekom 24 sata. Prije primjene, lijek se razrijedi s 20 ml 5% otopine glukoze; Prva doza se daje najranije 24 sata nakon citotoksične terapije ili transplantacije koštane srži. Filgrastim se primjenjuje svakodnevno dok broj neutrofilnih granulocita ne dosegne očekivani minimum, a potom normalne vrijednosti. Trajanje terapije nije dulje od 28 dana. Nakon trenutka maksimalnog smanjenja neutrofilnih granulocita, dnevnu dozu treba prilagoditi uzimajući u obzir dinamiku njihovog broja: ako broj neutrofilnih granulocita prelazi 1000 po 1 mm3 tijekom 3 uzastopna dana, doza lijeka se smanjuje na 0,5 milijun jedinica (5 mcg) / kg dnevno; zatim, ako apsolutni broj neutrofilnih granulocita prijeđe 1000 po 1 mm3 također unutar 3 dana, lijek se prekida. Ako se tijekom liječenja apsolutni broj neutrofilnih granulocita smanji Za mobilizaciju PHPC-a, provodi se kao samoterapija, primijeniti 1 milijun jedinica (10 mcg)/kg dnevno kontinuiranom 24-satnom intravenskom infuzijom ili supkutanom injekcijom jednom dnevno tijekom 6 dana zaredom (za infuziju lijek se razrijedi u 20 ml 5% otopine glukoze). Preporuča se provesti tri leukafereze zaredom 5., 6. i 7. dana. Kako bi se mobilizirao PHPC nakon mijelosupresivne kemoterapije, primjenjuje se 0,5 milijuna jedinica (5 mcg)/kg dnevno svakodnevnim supkutanim injekcijama, počevši od 1. dana nakon završetka kemoterapije dok broj neutrofilnih granulocita ne dosegne očekivani minimum i ne dosegne normalu vrijednosti. Leukaferezu treba provoditi u razdoblju kada se apsolutni broj neutrofilnih granulocita poveća s 5000 po 1 mm3. Pacijentima koji nisu bili podvrgnuti intenzivnoj kemoterapiji dovoljna je samo leukafereza. U drugim slučajevima preporučuje se dodatna leukafereza. Za tešku kongenitalnu neutropeniju, Filgrastim se primjenjuje u početnoj dozi od 1,2 milijuna jedinica (12 mcg)/kg na dan supkutano jednom ili se dnevna doza raspoređuje na nekoliko primjena. Za tešku kroničnu ili periodičnu neutropeniju, 0,5 milijuna jedinica (5 µg)/kg dnevno supkutano jednom ili podijeljeno u nekoliko davanja. U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, Filgrastim treba primjenjivati svakodnevno supkutano dok broj neutrofilnih granulocita stalno ne prijeđe 1500 po 1 mm3. Nakon postizanja terapijskog učinka određuje se učinkovita minimalna doza održavanja. Za održavanje potrebnog broja neutrofilnih granulocita potrebna je dugotrajna dnevna primjena lijeka. Nakon 1-2 tjedna liječenja početna se doza može udvostručiti ili prepoloviti ovisno o odgovoru bolesnika na terapiju. U budućnosti se pojedinačne doze mogu prilagođavati svaka 1-2 tjedna kako bi se održao prosječni broj neutrofilnih granulocita u rasponu od 1500-10000 po 1 mm3. Za bolesnike s teškim infekcijama, režim s više brzi uspon doze. Razrijeđene otopine lijeka treba pripremiti najranije 24 sata prije upotrebe i čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2-8 ° C. Simptomi predoziranja Filgrastimom nisu poznati. Sigurnost i učinkovitost primjene Filgrastima istog dana s mijelosupresivnom citotoksičnom kemoterapijom nisu utvrđene. Zbog osjetljivosti mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se propisivanje Filgrastima unutar 24 sata prije i nakon primjene ovih lijekova. Filgrastim potiče rast mijeloidnih stanica in vitro. Sličan učinak in vitro može se uočiti u nekim nemijeloidnim stanicama. Sigurnost i učinkovitost Filgrastima u bolesnika s mijelodisplazijom, akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu utvrđene. Zbog mogućeg potenciranja rast tumora Filgrastim treba primjenjivati s oprezom kod malignih mijeloičnih bolesti. Za sve mijeloproliferativne bolesti, Filgrastim treba koristiti s oprezom. S obzirom na mogući rizik povezan s visokom leukocitozom, potrebno je redovito pratiti broj leukocita tijekom liječenja Filgrastimom; ako prelazi 5000 po 1 mm3, lijek treba odmah prekinuti. Ako se lijek koristi za mobilizaciju PHPC-a, ukida se kada broj leukocita prijeđe 10 000 po 1 mm3. Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika koji primaju kemoterapiju u visokim dozama. Monoterapija filgrastimom ne sprječava trombocitopeniju i anemiju uzrokovanu mijelosupresivnom kemoterapijom, ali dopušta primjenu kemoterapijskih lijekova u dužem vremenskom razdoblju. visoke doze(npr. u skladu sa shemama) uslijed čega je pacijent izložen visokog rizika razvoj trombocitopenije i anemije. Preporuča se redovito određivanje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez pri primjeni jednokomponentnih ili kombiniranih režima kemoterapije koji mogu uzrokovati trombocitopeniju. Posebnu pozornost treba posvetiti dijagnozi teški oblici kronična neutropenija. Potrebno ih je razlikovati od takvih hematoloških bolesti kao što su hipoplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije liječenja indicirana je detaljna pretraga krvi s brojanjem leukocitarna formula i broj trombocita, kao i pregled morfološki sastav koštane srži i kariotipa. Uočene su i druge promjene u sastavu krvi koje zahtijevaju stalni nadzor, uključujući anemiju i prolazno povećanje broja nezrelih mijeloidnih stanica. Uzrok prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije, treba isključiti. Povećanje veličine slezene izravna je posljedica liječenja Filgrastimom, stoga je potrebno redovito palpirati abdomen kako bi se odredila veličina slezene. Kada je doza lijeka smanjena, povećanje veličine slezene se usporilo i nije napredovalo. U mala količina pacijenti su imali hematuriju i proteinuriju. Kako bi ih se pratilo, potrebno je redovito provoditi laboratorijske pretrage urina. Sigurnost i učinkovitost lijeka u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu utvrđene. Bolesnici koji su u prošlosti primali aktivnu mijelosupresivnu terapiju možda neće dovoljno aktivirati PHPC na preporučenu minimalnu razinu (2x106 CD34-pozitivnih stanica/kg) ili ubrzati normalizaciju broja trombocita. Neki citostatici pokazuju posebnu toksičnost prema PHPC i mogu negativno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi poput melfalana, karmustina i karboplatina, ako se propisuju dulje vrijeme prije pokušaja mobilizacije PHPC-a, mogu smanjiti njegovu učinkovitost. Međutim, uporaba melfalana, karboplatina ili karmustina u kombinaciji s Filgrastimom bila je učinkovita u aktiviranju PHPC-a. Ako se planira transplantacija PHCC-a, preporučuje se mobilizacija matičnih stanica na početku liječenja. Posebnu pozornost treba obratiti na broj progenitorskih stanica aktiviranih u takvih bolesnika prije uporabe. Bolesnici s osteoporozom i popratna patologija kostiju na kontinuiranoj terapiji Filgrastimom 6 mjeseci ili dulje, indicirano je praćenje gustoće kostiju. Filgrastim povećava broj neutrofilnih granulocita prvenstveno djelujući na njihove stanice prekursore. Stoga u bolesnika sa smanjenim sadržajem progenitorskih stanica (primjerice, onih koji su bili podvrgnuti intenzivnom zračenju ili kemoterapiji) stupanj povećanja broja neutrofilnih granulocita može biti manji. Primjena u starijih bolesnika Značajke utjecaja lijek na sposobnost upravljanja vozilo ili potencijalno opasnih mehanizama Immugrast
Zanimljiv:Kontraindikacije:
Predozirati:
Primjena PHPC-a mobiliziranih Filgrastimom smanjuje težinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.
U bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmannov sindrom) liječenih Filgrastimom, u nekim je slučajevima primijećen razvoj ijelodisplastičnog sindroma i leukemije, no njihova povezanost s liječenjem Filgrastimom nije utvrđena. Ako se otkriju citogenetske abnormalnosti u bolesnika s Kostmannovim sindromom, potrebno je pažljivo odvagnuti rizike i koristi od nastavka terapije Filgrastimom; Ako se otkrije mijelodisplastični sindrom ili leukemija, lijek treba prekinuti. Trenutno nije poznato da li dugotrajno liječenje Filgrastimom predisponira bolesnike s Kostmannovim sindromom za razvoj leukemije, stoga se pacijentima s ovom patologijom preporučuje redovito (otprilike svakih 12 mjeseci) podvrgavanje morfološkom i citogenetskom pregledu koštane srži.
Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita u perifernoj krvi, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja Filgrastimom. Ako se bolesniku dijagnosticira trombocitopenija (broj trombocita stalno je ispod 100 000 po mm3), treba razmotriti privremeni prekid uzimanja lijeka ili smanjenje doze.
visoke doze kemoterapije. Ako rezultati mobilizacije u skladu s gore navedenim kriterijima nisu dostatni, treba razmotriti alternativne metode tretmani koji ne zahtijevaju korištenje progenitorskih stanica. Pri procjeni broja progenitorskih stanica mobiliziranih u bolesnika koji koriste Filgrastim, posebnu pozornost treba obratiti na metodu kvantifikacije. Rezultati protočnog testiranja broja CD34 pozitivnih stanica variraju ovisno o korištenoj tehnici, a preporuke temeljene na studijama provedenim u različitim laboratorijima treba koristiti s oprezom.
U bolesnika s istodobnom patologijom kostiju i osteoporozom koji primaju filgrastim kontinuirano dulje od 6 mjeseci, preporučuje se praćenje gustoće kostiju.
Učinkovitost filgrastima u bolesnika sa značajno smanjenim brojem mijeloičnih progenitorskih stanica nije ispitivana. Filgrastim povećava broj neutrofila prvenstveno djelujući na stanice prekursore neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem progenitorskih stanica (primjerice, oni koji su bili podvrgnuti intenzivnoj terapiji zračenjem ili kemoterapiji) stupanj povećanja broja neutrofila može biti manji.
Faktor stimulacije humanih granulocitnih kolonija može potaknuti rast mijeloidnih stanica in vitro. Slični se učinci mogu primijetiti in vivo u nekim nemijeloidnim stanicama. Sigurnost i učinkovitost filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu utvrđene, stoga nije indiciran za te bolesti. Posebno pažljivo treba provesti diferencijalnu dijagnozu između blastne transformacije kronične mijeloične leukemije i akutne mijeloične leukemije.
Tijekom liječenja potrebno je redovito određivati broj leukocita. Ako nakon prelaska očekivanog minimuma prijeđe 50 000/µl, treba odmah prekinuti primjenu filgrastima. Ako se filgrastim koristi za mobilizaciju hematopoetskih progenitorskih stanica periferne krvi, treba ga prekinuti kada broj leukocita prijeđe 100 000/µl.
Koristite s iznimnim oprezom u bolesnika koji primaju visoke doze citotoksične kemoterapije.
Monoterapija filgrastimom ne sprječava trombocitopeniju i anemiju uzrokovanu mijelosupresivnom kemoterapijom. Preporuča se redovito određivanje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez pri primjeni pojedinačnih ili kombiniranih režima kemoterapije za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.
Prije primjene filgrastima za tešku kroničnu neutropeniju potrebno je posebno pažljivo provesti diferencijalnu dijagnozu s drugim hematološkim bolestima, kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije početka liječenja potrebno je napraviti detaljnu krvnu pretragu za određivanje leukocitarne formule i broja trombocita te ispitati morfološku sliku koštane srži i kariotip.
Potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku, uklj. broj trombocita, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. U slučaju trombocitopenije (broj trombocita stalno ispod 100 000/μl), potrebno je razmotriti privremeni prekid uzimanja filgrastima ili smanjenje doze. Postoje i druge promjene u krvnoj slici koje zahtijevaju pažljivo praćenje, uklj. anemija i prolazno povećanje broja mijeloičnih progenitorskih stanica.
Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti veličinu slezene i napraviti pretragu urina.
Pri procjeni broja progenitorskih stanica mobiliziranih u bolesnika s filgrastimom, posebnu pozornost treba obratiti na metodu kvantifikacije. Rezultati protočne citometrijske analize broja CD34 + stanica variraju ovisno o specifičnoj metodologiji i potreban je oprez pri davanju preporuka za broj stanica na temelju studija provedenih u drugim laboratorijima.
Posebna ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti filgrastima u bolesnika starost nije provedeno.
Sigurnost i učinkovitost primjene u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu utvrđene.
Osnovna svojstva
Prozirna ili blago opalescentna, bezbojna ili blago obojena tekućina.
Kvantitativni i kvalitativni sastav
Aktivni sastojci: filgrastim - 0,3 mg (30 milijuna IU) po 1 ml
Pomoćne tvari: natrijev acetat trihidrat, polisorbat 80, sorbitol, voda za injekcije.
Obrazac za otpuštanje
Injekcija.
Filgrastim.
!}
Imunološki i biološka svojstva
Filgrastim je visoko pročišćeni neglikozilirani polipeptid koji sadrži 175 aminokiselinskih ostataka.
Proizvedeno genetski modificiranom kulturom Escherichia coli BL21 (DE3) / pES3-7, koja sadrži ljudski G-CSF faktor (G-CSF). Ljudski G-CSF regulira stvaranje funkcionalno aktivnih neutrofila i njihov ulazak u krv iz koštane srži.
Filgrastim, koji sadrži rekombinantni G-CSF, značajno povećava broj neutrofila u perifernoj krvi unutar prva 24 sata nakon primjene i istodobno uzrokuje blagi porast broja monocita.
Povećanje broja neutrofila. njihova funkcionalna svojstva ovise o dozi.
Primjena filgrastima značajno smanjuje učestalost i trajanje neutropenije u bolesnika nakon kemoterapije citostaticima, mijeloablativne terapije nakon koje je uslijedila transplantacija koštane srži.
Pacijenti koji su rjeđe primali lijek trebali su hospitalizaciju, kraće su boravili u bolnici i trebale su manje doze antibiotika u usporedbi s pacijentima koji su primali samo citotoksičnu terapiju.
Primjena filgrastima (i primarna i nakon kemoterapije) aktivira stanice preteče periferne krvi (PBPC).
U djece i odraslih s teškom kroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, periodična i maligna neutropenija) lijek dosljedno povećava broj neutrofilnih granulocita u perifernoj krvi i smanjuje učestalost infektivnih komplikacija.
Nakon završetka liječenja, broj neutrofila u perifernoj krvi smanjuje se za 50% unutar 1-2 dana i vraća se na normalnu razinu unutar 1-7 dana.
Farmakokinetika
Nakon supkutane primjene lijeka u dozama, njegova koncentracija u krvnom serumu prelazi 10 ng/ml tijekom 8-16 sati; volumen distribucije u krvi je oko 150 ml/kg. Srednje poluvrijeme eliminacije filgrastima u serumu je približno 3,5 sata, a brzina klirensa je približno 0,6 ml/min. / Kg. Kontinuirana infuzija tijekom 28 dana u bolesnika koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži nije bila popraćena znakovima nakupljanja i produljenjem poluvijeka lijeka.
Indikacije
- Za skraćivanje trajanja i smanjenje incidencije neutropenije, uključujući febrilne reakcije u bolesnika koji primaju kemoterapiju citotoksičnim lijekovima za nemijeloične maligne bolesti.
- Za smanjenje trajanja neutropenije i njezinih kliničkih posljedica u bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju nakon koje slijedi transplantacija koštane srži.
- Za mobilizaciju autolognih progenitorskih stanica periferne krvi (PBPC), uključujući nakon mijelosupresivne terapije, za ubrzavanje obnove hematopoeze uvođenjem tih stanica nakon mijelosupresije ili mijeloablacije.
- Dugotrajna terapija usmjerena na povećanje broja neutrofila kako bi se smanjila učestalost i trajanje infektivnih komplikacija u djece i odraslih s teškom kongenitalnom, rekurentnom ili malignom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila<500 в 1 мм 3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Upute za uporabu i doze
Kod provođenja citotoksične kemoterapije prema standardnim režimima, lijek se propisuje 0,5 milijuna IU (5 mcg) po 1 kg tjelesne težine jednom dnevno supkutano ili intravenski.
Za mijeloablativnu terapiju nakon koje slijedi transplantacija koštane srži, početna doza od 1 milijun IU (10 mcg) po 1 kg tjelesne težine dnevno primjenjuje se intravenozno tijekom 30 minuta, ili kontinuiranom infuzijom tijekom 24 sata, ili supkutano. Prije primjene, lijek se otopi u 20 ml 5% otopine glukoze, prva doza se primjenjuje najkasnije 24 sata nakon citotoksične terapije ili transplantacije koštane srži.
Filgrastin se primjenjuje svakodnevno dok broj neutrofila ne dosegne očekivani minimum, a potom normalne vrijednosti. Trajanje liječenja može biti do 14 dana, ovisno o vrsti doza i režimu citotoksične kemoterapije.
Tijekom citotoksične kemoterapije obično se opaža stečeno povećanje broja neutrofila 1-2 dana nakon početka liječenja Filgrastcm-om. Međutim, da bi se postigao stabilan terapijski učinak, potrebno je nastaviti terapiju sve dok broj neutrofila ne dosegne očekivani minimum, a zatim normalne vrijednosti. Ne preporučuje se prekid primjene lijeka dok se ne postigne potreban minimalni broj neutrofila.
Nakon što prođe trenutak maksimalnog smanjenja broja neutrofila, dnevnu dozu treba prilagoditi uzimajući u obzir dinamiku njihovog broja: ako broj neutrofila prelazi 1000 na 1 mm 3 tijekom 3 dana zaredom, doza se povećava. smanjuje se na 0,5 milijuna IU (5 mcg) / kg dnevno, a zatim, ako apsolutni broj neutrofila prijeđe 1000 po 1 mm 3 također unutar 3 dana, lijek se prekida. Ako se tijekom liječenja apsolutni broj neutrofila smanji<1000 в 1 мм 3 дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемы.
Za tešku kongenitalnu neutropeniju, Filgrastim se primjenjuje u početnoj dozi od 1,2 milijuna IU (12 mcg) / kg dnevno supkutano ili se dnevna doza raspoređuje u nekoliko injekcija.
Za tešku kroničnu ili periodičnu neutropeniju - 0,5 milijuna IU (5 mcg) / kg dnevno supkutano jednom ili podijeljeno u nekoliko doza.
U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, Filgrastim treba primjenjivati svakodnevno supkutano dok broj neutrofila stalno ne prijeđe 1500 po 1 mm3. Nakon postizanja terapijskog učinka određuje se učinkovita minimalna doza održavanja. Za održavanje potrebnog broja neutrofila potrebna je dugotrajna dnevna primjena lijeka. Nakon 1-2 tjedna liječenja početna se doza može udvostručiti ili prepoloviti ovisno o odgovoru bolesnika na terapiju. U budućnosti se pojedinačne doze mogu prilagoditi svaka 1-2 tjedna kako bi se održao prosječni broj neutrofila u rasponu od 1500-10000 po 1 mm 3. Za bolesnike s teškim infekcijama može se primijeniti režim bržeg povećanja doze. Nakon pripreme, razrijeđene otopine lijeka treba čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2-8 ° C ne više od 24 sata.
Nuspojava. U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, liječenje filgrastimom često je popraćeno bolovima u kostima i mišićima, obično blagim ili umjerenim, ponekad intenzivnim. U većini slučajeva bol se ublažava uzimanjem analgetika. Manje često, nuspojave uključuju poremećaje mokrenja (uglavnom blagu ili umjerenu disuriju). Postoje izolirana izvješća o smanjenju AT koja ne zahtijevaju liječenje.
Često se primjećuje suprotno, ovisno o dozi. obično blage ili umjerene, povećane koncentracije LDH, alkalne fosfataze, razine mokraćne kiseline i g-glutamiltransferaze u krvi. Vaskularni poremećaji (na primjer, venookluzivna bolest i poremećaji metabolizma vode i elektrolita) ponekad se opažaju u bolesnika koji primaju kemoterapiju u visokim dozama nakon koje slijedi autologna transplantacija koštane srži. Uzročna povezanost njihove pojave s primjenom Filgrastima nije utvrđena. Opisani su rijetki slučajevi reakcija alergijskog tipa, a oko polovica njih bila je povezana s primjenom prve doze. Ti su slučajevi češće uočeni nakon intravenske primjene lijeka. Ponekad je nastavak liječenja bio popraćen ponovnim pojavom simptoma alergije.
U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom opisane su nuspojave nastale primjenom filgrastima, a u nekih od njih smanjena je učestalost tih reakcija.
Najčešće nuspojave su bol u kostima i generalizirana mišićno-koštana bol, ostale nuspojave uključuju povećanu slezenu, koja može napredovati u malog broja bolesnika, i trombocitopeniju; Opisani su slučajevi glavobolje i proljeva koji su se javili kratko nakon početka liječenja filgrastimom. Ima poruka
o anemiji i krvarenju iz nosa koji se razvijaju samo uz dugotrajnu primjenu lijeka.
Uočeno je prolazno i klinički asimptomatsko povećanje serumskih koncentracija mokraćne kiseline, LDH i ALP, kao i umjereno inverzno smanjenje razine glukoze u krvi nakon obroka.
U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, nuspojave koje su vjerojatno povezane s filgrastimom općenito su prijavljene u manje od 2% bolesnika i uključivale su reakcije na mjestu injiciranja, povećanje jetre, bolove u zglobovima, gubitak kose, osteoporozu i osip na koži.
Uz dugotrajnu terapiju u 2% bolesnika s teškom kroničnom neutrogenijom uočen je kožni vaskulitis, au vrlo rijetkim slučajevima proteinurija i hematurija.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na lijek. Teška kongenitalna neutropenija (Kostmanov sindrom) s citogenetskim poremećajima.
Posebne upute. G-CSF potiče rast mijeloidnih stanica in vitro. Sličan učinak in vitro može se uočiti u nekim nemijeloidnim stanicama. Sigurnost i učinkovitost filgrastima u bolesnika s mijeloičnom dispnejom, akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu utvrđene. Zbog mogućnosti potenciranja rasta tumora, filgrastim treba primjenjivati s oprezom kod malignih mijeloičnih bolesti. U bilo kojoj mijeloproliferativnoj bolesti, filgrastim treba koristiti s oprezom, s obzirom na rizik od razvoja leukemije. Tijekom liječenja filgrastimom potrebno je redovito kontrolirati broj leukocita; ako prijeđe 5000 po 1 mm3, lijek treba odmah prekinuti. Ako se lijek koristi za mobilizaciju PPCC, ukida se kada broj leukocita prijeđe 10 000 po 1 mm3
Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika koji primaju kemoterapiju u visokim dozama. Monoterapija filgrastimom ne sprječava trombocitopeniju i anemiju uzrokovanu mijelosupresivnom kemoterapijom, ali omogućuje primjenu kemoterapije u višim dozama (sukladno režimima), zbog čega je bolesnik pod visokim rizikom od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporuča se redovito određivanje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez pri primjeni jednokomponentnih ili kombiniranih režima kemoterapije koji mogu uzrokovati trombocitopeniju.
Primjena CPPC-a mobiliziranog s lijekovima filgrastima smanjuje težinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.
Posebnu pozornost treba posvetiti dijagnozi teških oblika kronične neutropenije. Potrebno ih je razlikovati od takvih hematoloških bolesti kao što su hipoplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije liječenja indicirana je detaljna analiza krvi s izračunom leukocitne formule i broja trombocita, kao i proučavanje morfološkog sastava koštane srži i kariotipa.
U bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) liječenih filgrastimom, u nekim je slučajevima primijećen razvoj MDS-a i leukemije, no njihova povezanost s liječenjem filgrastimom nije utvrđena. Ako se u bolesnika s Kostmanovim sindromom pojave citogenetske abnormalnosti, potrebno je pažljivo odvagnuti rizike i koristi od nastavka terapije filgrastimom; Ako se otkrije MDS ili leukemija, lijek treba prekinuti. Trenutno nije utvrđeno dovodi li dugotrajno liječenje filgrastimom u bolesnika s Kostmanovim sindromom do razvoja leukemije, stoga se pacijentima s ovom patologijom preporučuje redovito (otprilike svakih 12 mjeseci) podvrgavanje morfološkom i ultrazvučnom pregledu koštane srži. Potrebno je pažljivo pratiti broj trombocita u perifernoj krvi, osobito u prvih nekoliko tjedana liječenja filgrastimom. Ako bolesnik ima trombocitopeniju (broj trombocita je konstantno ispod 100 000 po 1 mm3), treba razmotriti privremeni prekid uzimanja lijeka ili smanjenje doze.
Postoje i druge promjene u sastavu krvi koje zahtijevaju stalni nadzor, uključujući anemiju i posljedično povećanje broja nezrelih mijeloidnih stanica. Uzrok nastale neutropenije, poput virusnih infekcija, treba isključiti.
Povećanje veličine slezene izravna je posljedica liječenja filgrastimom, stoga je potrebno redovito palpirati abdomen kako bi se utvrdila veličina slezene. Kada je doza lijeka smanjena, povećanje veličine slezene se usporilo i nije napredovalo. Manji broj bolesnika imao je hematuriju i proteinuriju. Kako bi ih se pratilo, potrebno je redovito provoditi laboratorijske pretrage urina.
Sigurnost i učinkovitost lijeka u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu utvrđene.
Bolesnici koji su u prošlosti primali aktivnu mijelosupresivnu terapiju možda neće dovoljno aktivirati PPCC na preporučenu minimalnu razinu (2x10 6 CD34 pozitivnih stanica/kg) ili ubrzati normalizaciju broja trombocita.
Upute za medicinsku uporabu
lijek
Filgrastim
Trgovački naziv
Filgrastim
Međunarodni nezaštićeni naziv
Filgrastim
Oblik doziranja
Otopina za injekciju 1 ml
Spoj
Sastav za 1 bocu:
djelatna tvar: filgrastim 0,3 mg
pomoćne tvari: natrijev acetat 15 mM
polisorbat 80 0,040 mg
sorbitol 50 mg
voda za injekcije do 1 ml
Opis
Bezbojna ili blago obojena, prozirna ili blago opalescentna tekućina
Farmakoterapijska skupina
Imunomodulatori. Imunostimulansi. Poticanje kolonije
čimbenici. Filgrastim.
ATX kod L03AA02
FarmakološkiSvojstva
Farmakokinetika
Kod intravenske i supkutane primjene Filgrastima uočena je pozitivna linearna ovisnost njegove serumske koncentracije o dozi. Nakon supkutane primjene lijeka u preporučenim dozama, njegova koncentracija u krvnom serumu prelazi 10 ng/ml tijekom 8-16 sati; volumen distribucije u krvi je oko 150 ml/kg. I nakon supkutane i intravenske primjene, eliminacija filgrastima iz tijela odvija se u skladu s kinetikom prvog reda. Prosječni T 1/2 filgrastima iz seruma i kod zdravih ljudi i kod bolesnika s tumorima je oko 3,5 sata; brzina klirensa je približno 0,5-0,7 ml/min/kg. Kontinuiranim 24-satnim intravenskim infuzijama filgrastima u dozi od 20 mcg/kg tijekom 11-20 dana postiže se ravnotežna koncentracija u krvi bez znakova nakupljanja tijekom promatranog razdoblja. Kontinuirana infuzija tijekom 28 dana u bolesnika koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži nije bila popraćena znakovima nakupljanja i produljenjem poluvijeka lijeka.
Farmakodinamika
Filgrastim je hematopoetski čimbenik rasta, stimulator leukopoeze i faktor stimulacije humanih granulocitnih kolonija (G-CSF). G-CSF regulira proizvodnju neutrofila i otpuštanje funkcionalno aktivnih neutrofila iz koštane srži u krv. G-CSF nije specifičan čimbenik samo za neutrofile; in vivo i in vitro studije su pokazale njegov učinak na proizvodnju drugih hematopoetskih stanica. Interakcija s receptorima na površini hematopoetskih stanica, potiče staničnu proliferaciju, diferencijaciju i funkcionalnu aktivnost. Kada se koristi u bolesnika s različitim nemijeloidnim zloćudnim bolestima, utvrđeno je da Filgrastim, kada se primjenjuje na različite načine, ovisno o dozi, povećava broj neutrofila koji cirkuliraju u krvi uz normalnu funkcionalnu aktivnost. Nakon završetka terapije Filgrastimom, broj leukocita vratio se na početnu vrijednost u većini slučajeva unutar 4 dana. Povećanje broja leukocita u odnosu na Filgrastim zabilježeno je kod zdravih pacijenata i pacijenata s rakom. U kliničkim ispitivanjima primijećeno je da diferencijalna brojka bijelih krvnih stanica pokazuje pomak ulijevo s pojavom granulocitnih stanica prekursora, uključujući promijelocite i mijeloblaste. Osim toga, zabilježena je pojava Dohleovih tjelešaca, povećana granulacija granulocita i hipersegmentacija neutrofila. Te su promjene bile prolazne.
Indikacije za upotrebu
Skratiti trajanje i smanjiti incidenciju neutropenije, praćene febrilnom reakcijom u bolesnika koji primaju kemoterapiju citotoksičnim lijekovima za nemijeloične zloćudne bolesti
- za smanjenje trajanja neutropenije i njezinih kliničkih posljedica u bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju nakon koje slijedi transplantacija koštane srži
- za mobilizaciju autolognih stanica progenitora periferne krvi (PBPC)
- uz dugotrajnu terapiju usmjerenu na povećanje broja neutrofilnih granulocita, smanjiti učestalost i trajanje infektivnih komplikacija u djece i odraslih s teškom kongenitalnom, periodičnom ili idiopatskom neutropenijom (apsolutni broj neutrofilnih granulocita)<500 в 1 мм 3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Upute za uporabu i doze
Kod provođenja citotoksične kemoterapije prema standardnim režimima, lijek se propisuje u dozi od 0,5 milijuna IU (5 mcg) po 1 kg tjelesne težine jednom dnevno supkutano ili u obliku kratkih intravenskih infuzija (30 minuta) u 5 % otopina glukoze .
Prva doza se primjenjuje najranije 24 sata nakon citotoksične terapije, a trajanje liječenja može biti do 14 dana, ovisno o vrsti doza i režimu citotoksične kemoterapije. Tijekom citotoksične kemoterapije obično se opaža prolazno povećanje broja neutrofilnih granulocita 1-2 dana nakon početka liječenja Filgrastimom. Međutim, za postizanje stabilnog terapijskog učinka potrebno je nastaviti terapiju sve dok broj neutrofilnih granulocita ne prijeđe očekivani minimum i dosegne normalne vrijednosti. Ne preporuča se prerano prekinuti primjenu lijeka, prije postizanja potrebne minimalne vrijednosti broja neutrofilnih granulocita.
Nakon mijeloablativne terapije nakon koje slijedi transplantacija koštane srži, početna doza Filgrastima od 1 milijun IU (10 mcg) po 1 kg tjelesne težine dnevno primjenjuje se intravenski tijekom 30 minuta. ili 24 sata.
Prije primjene, lijek se razrijedi u 20 ml 5% otopine glukoze; prva doza se primjenjuje najranije 24 sata nakon citotoksične terapije, a za transplantaciju koštane srži - najkasnije 24 sata nakon infuzije koštane srži.
Filgrastim se primjenjuje svakodnevno dok broj neutrofilnih granulocita ne dosegne očekivani minimum, a potom normalne vrijednosti. Trajanje terapije nije dulje od 28 dana.
Nakon trenutka maksimalnog smanjenja neutrofilnih granulocita, dnevnu dozu treba prilagoditi uzimajući u obzir dinamiku njihovog broja: ako broj neutrofilnih granulocita prelazi 1000 po 1 mm 3 tijekom 3 dana zaredom, doza lijeka je smanjen na 0,5 milijuna IU (5 mcg) / kg dnevno; zatim, ako apsolutni broj neutrofilnih granulocita prijeđe 1000 po 1 mm 3 također unutar 3 dana, lijek se prekida. Ako se tijekom liječenja apsolutni broj neutrofilnih granulocita smanji<1000 в 1 мм 3 , дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемой.
Za mobilizaciju CPPC-a, provodi se kao samostalna terapija, primijeniti 1 milijun IU (10 mcg)/kg dnevno kontinuiranom 24-satnom intravenskom infuzijom ili supkutanom injekcijom jednom dnevno tijekom 6 uzastopnih dana (za infuziju lijek se razrijedi u 20 ml 5% otopina glukoze). Preporuča se napraviti 1 ili 2 leukafereze 5. i 6. dana. U drugim slučajevima potrebna je dodatna leukafereza.
Za mobilizaciju CPPC-a nakon mijelosupresivne kemoterapije, primjenjuje se prema
0,5 milijuna IU (5 mcg)/kg dnevno svakodnevnim supkutanim injekcijama, počevši od 1. dana nakon završetka kemoterapije pa sve dok broj neutrofilnih granulocita ne prijeđe očekivani minimum i dosegne normalne vrijednosti. Leukaferezu treba provoditi u razdoblju kada apsolutni broj neutrofilnih granulocita raste od<500 до >5000 u 1 mm 3.
Pacijentima koji nisu bili podvrgnuti intenzivnoj kemoterapiji dovoljna je samo leukafereza. U drugim slučajevima preporučuje se dodatna leukafereza.
Za kongenitalnu neutropeniju, Filgrastim se primjenjuje u početnoj dozi od 1,2 milijuna IU (12 mcg)/kg na dan supkutano jednom ili se dnevna doza raspoređuje na nekoliko primjena.
Za idiopatsku ili periodičnu neutropeniju, 0,5 milijuna IU (5 μg)/kg na dan supkutano jednom ili podijeljeno u nekoliko davanja.
Filgrastim treba primjenjivati svakodnevno supkutano sve dok broj neutrofilnih granulocita stalno ne prijeđe 1500 po 1 mm3. Nakon postizanja terapijskog učinka određuje se učinkovita minimalna doza održavanja. Za održavanje potrebnog broja neutrofilnih granulocita potrebna je dugotrajna dnevna primjena lijeka. Nakon 1-2 tjedna liječenja početna se doza može udvostručiti ili prepoloviti ovisno o odgovoru bolesnika na terapiju. U budućnosti se pojedinačne doze mogu prilagođavati svaka 1-2 tjedna kako bi se održao prosječni broj neutrofilnih granulocita u rasponu od 1500-10000 po 1 mm3.
Za bolesnike s teškim infekcijama može se primijeniti režim bržeg povećanja doze.
Razrijeđene otopine lijeka treba pripremiti najranije 24 sata prije upotrebe i čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2-8 ° C.
Nuspojave
Bolesnici od raka
Često
Mučnina, povraćanje
Reverzibilno privremeno povećanje razine γ-glutamiltransferaze, alkalne fosfataze (ALP), laktat dehidrogenaze (LDH), mokraćne kiseline u krvnom serumu
Često
Umor, slabost, glavobolja
Reakcije preosjetljivosti
Arterijska hipotenzija
Hemoptiza
Dizurija
Zatvor, proljev, anoreksija
Bol u prsima, bol u skeletnim mišićima i dugim kostima
Kašalj, bolno i suho grlo, dispneja
Alopecija, kožni osip
Astenija, upala sluznice
Rijetko
Bolovi različitih lokalizacija
Jako rijetko
Alergijske reakcije (osip, bol) na mjestu injiciranja, najčešće nakon prve intravenske injekcije
Pogoršanje reumatoidnog artritisa
Plućni infiltrati, intersticijska pneumonija, plućno krvarenje, plućni edem
Sweetov sindrom (akutna febrilna dermatoza), kožni vaskulitis (nije utvrđena povezanost s Filgrastimom)
Venookluzivna bolest
Zatajenje disanja, sindrom respiratornog distresa
Splenomegalija
Poremećaji mokrenja
Mobilizacija PCPC u zdravih darivatelja
Često
Glavobolja, bol u mišićima i kostima, osteoporoza, leukocitoza, trombocitopenija, anemija
Često
Povišene vrijednosti AST, LDH, alkalne fosfataze u krvnom serumu, splenomegalija,
Rijetko- ozbiljne alergijske reakcije, hipoglikemija, alopenija. kožni vaskulitis, hiperurikemija, povećana slezena
dispneja
Proljev, hepatomegalija, hematurija, proteinurija,
Plućna hemoragija
Kriza srpastih stanica
Bolest presatka protiv domaćina
Pseudogiht
Sindrom kapilarnog curenja
Poremećaji volumena tekućine
Jako rijetko
Hemoptiza, plućni infiltrati, egzacerbacija reumatoidnog artritisa
Pacijenti s teškom kroničnom neutropenijom (SCN)
Često
Povećana slezena, koja može napredovati u malog broja pacijenata
Bol u kostima i generalizirana mišićno-koštana bol
Prolazna i klinički asimptomatska povećanja serumskih koncentracija mokraćne kiseline, laktat dehidrogenaze i alkalne fosfataze
Smanjena razina glukoze u krvi nakon jela
Često
Glavobolja
Proljev, povećanje jetre
Osteoporoza
Alopecija, osip, kožni vaskulitis
Trombocitopenija
Bol na mjestu uboda
Rijetko
- hematurija, proteinurija
Kontraindikacije
Povećana osjetljivost na aktivne i pomoćne tvari
komponente lijeka
Teška kongenitalna neutropenija (Kostmanov sindrom) s citogenetskim
kršenja (vidi Posebne upute).
Filgrastim se ne smije koristiti za povećanje doze citotoksičnih kemoterapijskih lijekova iznad preporučene doze.
Istovremena primjena citotoksične kemoterapije i terapije zračenjem.
S oprezom: maligne i prekancerozne bolesti mijeloične prirode (uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju de novo i sekundarni).
Interakcije lijekova
Sigurnost i učinkovitost primjene Filgrastima istog dana s mijelosupresivnim citotoksičnim kemoterapijskim lijekovima nisu utvrđene. Zbog osjetljivosti mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjena Filgrastima unutar 24 sata prije ili nakon primjene ovih lijekova. Moguće interakcije s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima nisu proučavane u kliničkim studijama.
Uz istovremenu primjenu Filgrastima i fluorouracila, težina neutropenije može se povećati.
S obzirom na to da litij potiče oslobađanje neutrofila, moguće je da se djelovanje Filgrastima može pojačati kada se primjenjuje u kombinaciji, ali takva ispitivanja nisu provedena. Filgrastim se ne smije miješati s 0,9% otopinom natrijeva klorida zbog farmaceutske nekompatibilnosti.
posebne upute
Liječenje Filgrastimom provodi se samo pod nadzorom onkologa ili hematologa koji ima iskustva u primjeni G-CSF-a i ima potrebne dijagnostičke sposobnosti. Postupci mobilizacije stanica i afereze trebaju se provoditi u onkološkom ili hematološkom centru gdje je moguće odgovarajuće praćenje hematopoetskih stanica prekursora.
Rast malignih stanica
Čimbenik koji stimulira ljudske granulocitne kolonije može potaknuti rast mijeloidnih stanica in vitro. Mogu se pojaviti slični učinci in vitro a za neke nemijeloične stanice.
Sigurnost i učinkovitost Filgrastima u bolesnika s mijelodisplazijom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nisu utvrđene.
Filgrastim nije indiciran za primjenu u ovim stanjima. Posebnu pozornost treba posvetiti diferencijalnoj dijagnozi blastne transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.
Kliničke studije nisu utvrdile potiče li Filgrastim transformaciju mijelodisplastičnih sindroma u akutnu mijeloičnu leukemiju. Za bilo koju prekanceroznu mijeloičnu bolest, Filgrastim treba koristiti s oprezom. Zbog ograničenih podataka o sigurnosti i učinkovitosti lijeka u bolesnika sa sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom, Filgrastim treba primjenjivati s oprezom.
Nakon uporabe prijavljen je sindrom kapilarnog curenja
G-CSF, koji je karakteriziran hipotenzijom, hipoalbuminemijom, edemom i zgušnjavanjem krvi. Bolesnike u kojih se razvije sindrom kapilarnog curenja treba pomno pratiti i primijeniti standardno simptomatsko liječenje, uključujući intenzivnu njegu.
Bolesnici koji primaju citotoksičnu kemoterapiju
Leukocitoza: u manje od 5% bolesnika koji su primali Filgrastim u dozama iznad 0,3 IU (3 mcg)/kg dnevno, broj leukocita se povećao na 100 000/mm 3 ili više. Nisu zabilježene nuspojave izravno povezane s takvom leukocitozom. Međutim, s obzirom na mogući rizik povezan s teškom leukocitozom, broj leukocita u perifernoj krvi treba redovito pratiti tijekom liječenja Filgrastimom. Ako nakon prelaska očekivanog minimuma prijeđe 50 000/mm 3, Filgrastim treba odmah prekinuti. Ako se Filgrastim koristi za mobilizaciju prekurzorskih stanica periferne krvi, treba ga prekinuti kada broj leukocita prijeđe 70 000/mm 3 .
Rizici povezani s visokom dozom kemoterapije: Potreban je poseban oprez pri primjeni lijeka u bolesnika koji primaju kemoterapiju u visokim dozama, budući da povećane doze kemoterapije imaju izraženije toksične učinke, uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke nuspojave (vidjeti upute za uporabu specifičnih kemoterapijskih lijekova).
Monoterapija filgrastimom ne sprječava trombocitopeniju i anemiju uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Zbog mogućnosti primjene kemoterapije u visokim dozama (primjerice pune doze prema režimima), pacijent ima visok rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporuča se redovito određivanje broja trombocita i hematokrita. Pojedinačni ili kombinirani režimi kemoterapije za koje je poznato da uzrokuju tešku trombocitopeniju trebaju se koristiti s iznimnim oprezom.
Primjena progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih Filgrastimom smanjila je težinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.
Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom
Transformacija u leukemiju ili predleukemiju: Posebnu pozornost treba obratiti na dijagnozu teške kronične neutropenije kako bi se razlikovala od drugih hematoloških bolesti kao što su hipoplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloična leukemija. Prije početka liječenja potrebno je napraviti detaljnu pretragu krvi za određivanje leukocitarne formule i broja trombocita, te ispitati morfološku sliku koštane srži i kariotip.
U bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) koji su primali Filgrastim, zabilježen je mali broj slučajeva (3%) razvoja mijelodisplastičnih sindroma i leukemije. Mijelodisplastični sindrom i leukemija prirodne su komplikacije ove bolesti; njihov odnos s liječenjem Filgrastimom nije utvrđen. U 12% bolesnika s početnom normalnom citogenetikom, ponovljene studije otkrile su abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Ako se otkriju citogenetske abnormalnosti u bolesnika s Kostmanovim sindromom, potrebno je pažljivo odvagnuti rizike i koristi od nastavka terapije Filgrastimom; Ako se razvije mijelodisplastični sindrom ili leukemija, potrebno je prekinuti primjenu Filgrastima. Još nije utvrđeno doprinosi li dugotrajno liječenje Filgrastimom u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) razvoju leukemije. Bolesnicima s Kostmanovim sindromom preporučuje se podvrgavanje morfološkim i citogenetskim studijama koštane srži u redovitim intervalima (otprilike svakih 12 mjeseci).
Citogenetski poremećaji, leukemija i osteoporoza identificirani su kod dugotrajne primjene Filgrastima (>5 godina) u bolesnika (9,1%) s teškom kroničnom neutropenijom. Povezanost ovih bolesti s uzimanjem lijeka nije poznata.
Analiza krvi: Potrebno je redovito kontrolirati broj trombocita, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja Filgrastimom. Ako se u bolesnika razvije trombocitopenija (broj trombocita stalno ispod 100 000/mm3), treba razmotriti privremeni prekid uzimanja lijeka ili smanjenje njegove doze. Postoje i druge promjene u staničnom sastavu krvi koje zahtijevaju pažljivo praćenje, uključujući anemiju i prolazno povećanje broja mijeloičnih prekurzorskih stanica.
ostalo: treba isključiti uzroke prolazne neutropenije kao što su virusne infekcije. Povećana slezena izravna je posljedica liječenja Filgrastimom. Tijekom kliničkih ispitivanja splenomegalija je otkrivena palpacijom u 31% bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom. Povećanje volumena organa utvrđeno je ubrzo nakon početka liječenja i imalo je tendenciju stabilizacije. Utvrđeno je da povećanje doze usporava ili zaustavlja povećanje slezene; 3% pacijenata zahtijevalo je splenektomiju. Veličina slezene mora se redovito pratiti. Za otkrivanje abnormalnog povećanja volumena slezene dovoljan je palpacijski pregled.
Manji broj bolesnika imao je hematuriju i proteinuriju. Kako bi ih se pratilo, potrebno je redovito provoditi pretrage urina.
Sigurnost i učinkovitost lijeka u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu utvrđene.
Pacijenti podvrgnuti mobilizaciji stanica- prekursori periferne krvi
Mobilizacija: Nije bilo prospektivnih randomiziranih studija koje bi uspoređivale dvije metode mobilizacije (sam filgrastim ili filgrastim u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u istoj populaciji bolesnika. Stupanj odstupanja između pojedinačnih pacijenata i laboratorijskih rezultata broja CD34+ stanica ukazuje na to da su izravne usporedbe između studija teške. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Metodu mobilizacije treba odabrati na temelju ukupnih ciljeva liječenja pojedinog bolesnika.
Prethodno liječenje citotoksičnim lijekovima: Bolesnici koji su u prošlosti primali aktivnu mijelosupresivnu terapiju možda neće dovoljno aktivirati matične stanice periferne krvi na preporučenu minimalnu razinu (≥2,0 10 6 CD34+/kg) ili ubrzati normalizaciju broja trombocita.
Neki citostatici pokazuju osobitu toksičnost za hematopoetske prekurzorske stanice i mogu negativno utjecati na njihovu mobilizaciju. Lijekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin, ako se daju dulje vrijeme prije pokušaja mobilizacije progenitorskih stanica, mogu smanjiti njegovu učinkovitost. Međutim, primjena melfalana, karboplatina ili karmustina u kombinaciji s Filgrastimom bila je učinkovita u aktiviranju progenitorskih stanica. Ako se planira transplantacija perifernih progenitorskih stanica, preporučuje se planiranje mobilizacije matičnih stanica u ranoj fazi liječenja. Posebnu pozornost treba obratiti na broj progenitorskih stanica aktiviranih u takvih bolesnika prije kemoterapije visokim dozama. Ako su rezultati mobilizacije nedostatni prema gore navedenim kriterijima, treba razmotriti alternativne tretmane koji ne zahtijevaju upotrebu progenitorskih stanica.
Procjena prinosa progenitorskih stanica: Pri procjeni broja progenitorskih stanica mobiliziranih u bolesnika koji koriste Filgrastim, posebnu pozornost treba obratiti na metodu kvantifikacije. Rezultati protočne citometrijske analize broja CD34+ stanica variraju ovisno o tehnici koja se koristi, tako da preporuke u vezi brojanja stanica temeljene na studijama provedenim u drugim laboratorijima treba koristiti s oprezom.
Statistička analiza odnosa između broja primijenjenih CD34+ stanica i stope normalizacije broja trombocita nakon kemoterapije visokim dozama ukazuje na složen, ali stabilan odnos.
U ovom trenutku ne postoji općeprihvaćena minimalna vrijednost za prinos CD34+ stanica. Preporučena minimalna izlazna vrijednost jednaka ili veća od 2,0 ·
10 6 CD34+ stanica/kg, na temelju objavljenih taktika, čija je primjena dovela do dovoljnog oporavka krvne slike. Izlaz koji premašuje ovu vrijednost vjerojatno će biti popraćen bržom normalizacijom.
Mobilizacija stanica-prekursora periferne krvi u zdravih darivatelja.
Postupci mobilizacije stanica i afereze trebaju se provoditi u specijaliziranom centru. Mobilizacija progenitorskih stanica moguća je samo ako laboratorijski parametri, posebice hematološki parametri davatelja, zadovoljavaju kriterije odabira. Prolazna leukocitoza (>50·10 9 /l) zabilježena je u 41% zdravih darivatelja, >75·10 9 /l - u 2% zdravih darivatelja. Prolazna trombocitopenija (<100·10 9 /л) после применения филграстима и проведения лейкафереза выявляли у 35% доноров. Кроме того, зарегистрированы 2 случая тромбоцитопении <50·10 9 /л после проведения процедуры лейкафереза.
Ako je potrebno učiniti više od jedne leukafereze, potrebno je pratiti broj trombocita prije svakog postupka afereze, osobito kada je broj trombocita manji od 100·10 9 /l. Leukafereza se ne preporučuje ako je broj neutrofila<75·10 9 /л, при назначении антикоагулянтов или при нарушениях гемостаза. Филграстим нужно отменить или снизить дозу, если количество лейкоцитов >70 10 9 /l.
Kod zdravih darivatelja potrebno je redovito kontrolirati sve krvne parametre do normalizacije.
S obzirom na izolirane slučajeve rupture slezene nakon primjene G-CSF-a zdravim darivateljima, preporuča se pratiti njezinu veličinu (palpacija, ultrazvuk).
U ovom trenutku je u tijeku dugoročno praćenje sigurnosti primjene Filgrastima kod zdravih darivatelja. Nema podataka o slučajevima poremećaja hematopoeze u zdravih darivatelja do 4 godine nakon imenovanja Filgrastima. Ipak, preporučuje se da centar za aferezu sustavno prati dugoročnu sigurnost lijeka u zdravih darivatelja. Sigurnost i učinkovitost Filgrastima u zdravih darivatelja<18 лет и >60 godina nije procijenjeno.
Posebne upute za primatelje alogenih progenitorskih stanica dobivenih primjenom Filgrastima.
Korištenje alogenog presatka može biti povezano s povećanim rizikom od akutne ili kronične reakcije presatka protiv domaćina u usporedbi s transplantacijom koštane srži.
Bolesnici sa zaraznim bolestima i infiltracijom koštane srži zaraznim patogenima (na primjer, složenim Mycobacterium avium) ili kod tumorskih lezija koštane srži (limfom), terapija Filgrastimom se provodi istovremeno s terapijom ovih stanja.
Ostale mjere opreza
U bolesnika s anemijom srpastih stanica potrebno je redovito obavljati krvne pretrage i uzeti u obzir mogućnost splenomegalije i vaskularne tromboze.
Bolesnicima s popratnom patologijom kostiju, s osteoporozom, koji se kontinuirano liječe Filgrastimom dulje od 6 mjeseci, može se savjetovati da prate gustoću kostiju.
Nisu provedena ispitivanja o primjeni Filgrastima u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, pa se njegova primjena u bolesnika u ovoj skupini ne preporučuje.
Učinak Filgrastima u bolesnika sa značajno smanjenim brojem mijeloičnih prekurzorskih stanica nije ispitivan. Filgrastim povećava broj neutrofilnih granulocita utječući prvenstveno na stanice prekursore neutrofilnih granulocita. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem progenitorskih stanica (primjerice, onih koji su primali intenzivnu terapiju zračenjem ili kemoterapiju) stupanj povećanja broja neutrofilnih granulocita može biti manji.
Učinak Filgrastima na reakciju presatka protiv domaćina nije utvrđen.
Filgrastim sadrži sorbitol u koncentraciji od 50 mg/ml, stoga je potreban oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s nasljednom intolerancijom na fruktozu.
Pojava patoloških simptoma pluća, kao što su kašalj, otežano disanje, vrućica, u kombinaciji s radiološkim znakovima infiltracije i pogoršanjem funkcije pluća, može biti manifestacija sindroma akutnog respiratornog distresa u odraslih. U takvim slučajevima treba prekinuti primjenu Filgrastima i propisati odgovarajuće liječenje.
Tijekom trudnoće i dojenja. Sigurnost primjene Filgrastima tijekom trudnoće nije utvrđena. Nisu dobiveni podaci iz studija na životinjama o prisutnosti teratogenih svojstava Filgrastima. Kod kunića je primijećena povećana stopa pobačaja, ali nisu primijećene razvojne anomalije. Pri propisivanju Filgrastima trudnicama potrebno je odvagnuti očekivani terapijski učinak za majku u odnosu na mogući rizik za fetus.
Nije poznato prelazi li Filgrastim u majčino mlijeko, stoga se ne preporučuje primjena Filgrastima tijekom dojenja.
Primjena u pedijatriji
Kod teške kronične neutropenije i raka, sigurnosni profil Filgrastima nije se razlikovao od onog u odraslih. Preporuke za doziranje kod primjene lijeka u djece iste su kao i kod odraslih koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.
Primjena u starijih bolesnika
Značajke učinka lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima.
Nije proučavano.
Predozirati
Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja. 1-2 dana nakon prekida uzimanja lijeka, broj cirkulirajućih neutrofila obično se smanjuje za 50% i vraća se na normalnu razinu nakon 1-7 dana.
Oblik ispuštanja i pakiranje
1,0 ml (30 milijuna IU) (0,3 mg) u staklenim bočicama kapaciteta 5 ml iz staklene cijevi ili slične kvalitete, zatvorene gumenim čepovima, nakon čega slijedi prešanje aluminijskim čepovima ili slične kvalitete.
Na boce se lijepi naljepnica od etiketnog papira ili papira za pisanje ili naljepnica s ljepljivom podlogom.
1 bočica, zajedno s uputama za medicinsku uporabu na državnom i ruskom jeziku, stavlja se u kutiju od kartona za potrošačku ambalažu podskupine kutija ili krom-ersatz kartona s pregradama ili valovitom oblogom ili s polimernom oblogom od polivinil klorida film. Pakovanje se lijepi naljepnicom od naljepnice ili pisaćeg papira ili se tekst naljepnice tipografski nanosi na pakiranje.
Uvjeti skladištenja
Na mjestu zaštićenom od svjetlosti na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Čuvati izvan dohvata djece!
Rok trajanja
Uvjeti za izdavanje iz ljekarni
Na recept
Proizvođač
PJSC "Biopharma", Ukrajina
Adresa: 03680, Kijev, ul. N. Amosova, 9, Ukrajina, tel. 275-16-04, 275-91-50, 521-15-39
Vlasnik potvrde o registraciji
LLC FZ Biopharma, Ukrajina
Adresa organizacije koja prihvaća zahtjeve potrošača u vezi s kvalitetom proizvoda na području Republike Kazahstan
IP Tleubergenova G.S., Republika Kazahstan, 010000, regija Akmola.
Astana, ul. Bosingen 8
[e-mail zaštićen]
Jeste li uzeli bolovanje zbog bolova u leđima?
Koliko često se susrećete s problemom bolova u leđima?
Možete li tolerirati bol bez uzimanja lijekova protiv bolova?
Saznajte više kako se što brže riješiti bolova u leđima
