Reakcia odmietnutia transplantátu. Transplantačná imunita

(ROT) je imunologický proces namierený proti tkanivám cudzím telu, transplantovaným počas transplantačnej operácie. Je sprevádzaný komplexom lokálnych (opuch, zápal) a všeobecných (javy intoxikácie, horúčka, slabosť) prejavov, ktorých závažnosť a rýchlosť vývoja závisí od typu reakcie. Diagnóza sa robí štúdiom klinického obrazu, histologické vyšetrenie transplantované tkanivá, množstvo laboratórnych a inštrumentálnych metód v závislosti od typu transplantácie. Liečba sa scvrkáva na imunosupresívnu terapiu, používanie cytotoxických látok a niektoré lieky sú predpisované na celý život.

Všeobecné informácie

Imunologické reakcie odmietnutia transplantátu sa vyskytujú pri použití alogénnych (transplantovaných z človeka na človeka) alebo xenogénnych (zo zvieraťa na človeka) tkanív a orgánov. Autotransplantáty, ako je koža transplantovaná zo stehna na tvár, majú rovnakú antigénnu štruktúru ako iné telesné tkanivá, takže nespôsobujú reakcie. K odmietnutiu dochádza extrémne zriedkavo pri transplantácii avaskulárnych štruktúr - rohovky, niektorých chrupaviek - pretože v tomto prípade nedochádza ku kontaktu cudzích tkanív s imunokompetentnými bunkami. Stav bol najčastejšou komplikáciou v prvých dňoch transplantácie, ale v r posledné roky je stále menej časté, napriek nárastu počtu chirurgické operácie takéhoto typu. Je to spôsobené pokrokom v určovaní histokompatibility tkanív darcu a príjemcu, vývojom ďalších efektívne metódy imunosupresívna terapia.

Príčiny odmietnutia transplantátu

Antigénna kompatibilita tkanív je určená kombináciou viacerých antigénov - predovšetkým hlavného histokompatibilného komplexu (šesť hlavných antigénov a niekoľko vedľajších alebo vedľajších). Okrem toho môžu pôsobiť aj iné proteínové antigénne komplexy (AB0, proteíny spojivového tkaniva). Rejekčné reakcie sú v mnohých ohľadoch podobné normálnej imunitnej odpovedi, keď do tela vstúpia cudzie antigény, alebo (v niektorých prípadoch) hypersenzitívnym reakciám typu 2 a 3. Na ich vzniku sa podieľajú humorálne a bunkové mechanizmy imunity. Rýchlosť výskytu patologických zmien v štepe závisí od typu reakcie, aktivity imunitného systému príjemcu a veľkosti antigénnych rozdielov medzi tkanivami.

Príčinou fulminantných typov odmietnutia transplantátu je senzibilizácia organizmu príjemcu, v dôsledku ktorej počas transplantácie dochádza k procesom podobným intoleranciám s tvorbou imunitných komplexov a aktiváciou komplementového systému. Viac bežné akútne typy imunologické reakcie na transplantované tkanivá sa zvyčajne vyvíjajú v dôsledku inkompatibility s MHC antigénmi, na patogenéze sa podieľa prevažne bunková imunitná odpoveď. Chronické formy ROT sú spôsobené bunkovými aj humorálnymi reakciami, často sú spôsobené nesprávnou imunosupresívnou liečbou predpísanou po operácii.

Patogenéza

Procesy patogenézy reakcie odmietnutia transplantátu sa líšia, keď rôzne formy tento stav. Hyperakútne alebo bleskurýchle reakcie sú spôsobené senzibilizáciou tela na antigény transplantovaného orgánu, a preto sa vyskytujú ako intolerancia alebo alergia. Keď sa tkanivo aloštepu dostane do kontaktu s krvou príjemcu, stimuluje sa tvorba imunokomplexov, ktoré sa ukladajú na vnútorný povrch plavidlá. Vyvolávajú aktiváciu komplementového systému, závažne poškodzujú endometrium vaskulárnej siete transplantátu, čo spôsobuje tvorbu mnohopočetných mikrotrombov a vaskulárnu embolizáciu. To vedie k ischémii transplantovaných tkanív, ich opuchu a pri absencii terapeutických opatrení k nekróze. Rýchlosť vývoja patologické procesy je len pár hodín alebo dní.

Akútne a chronické typy ROT sú založené na procesoch bunkovej imunitnej odpovede, takže takéto reakcie sa vyvíjajú o niečo pomalšie - počas niekoľkých týždňov. V prípade antigénnej inkompatibility tkanív štepu a príjemcu na pozadí adekvátnej resp zvýšená aktivita imunita je uznaná cudzie bunky makrofágy a T-lymfocyty (pomocníci alebo induktory). Posledne menované aktivujú zabíjačské T bunky, ktoré vylučujú proteolytické enzýmy, ktoré ničia bunkové membrány štruktúr aloštepu. Výsledkom je vývoj zápalová reakcia v transplantovanom orgáne, ktorého závažnosť závisí od úrovne aktivity imunitný systém. Pri dlhodobom procese je možné sa pripojiť humorálne faktory imunita so syntézou špecifických protilátok namierených proti transplantačným antigénom.

Klasifikácia

Existuje niekoľko foriem odmietavej reakcie, ktoré sa líšia rýchlosťou vývoja a počtom klinické prejavy. Dôvodom tohto rozdielu sú rôzne typy ROT, ktoré majú rôznu mieru výskytu, ako aj prevládajúca porážka určité štruktúry štepu. Špecialista, ktorý pozná približný časový rámec na vytvorenie určitého typu imunitnej odpovede, môže určiť jej povahu a predpísať optimálna liečba. Existujú tri hlavné klinické formy reakcie na intoleranciu transplantovaného tkaniva:

• Bleskurýchle alebo ultra ostré. Vyskytuje sa v prvých minútach alebo hodinách po „napojení“ transplantovaného orgánu na systémový krvný obeh príjemcu a je spôsobený jeho senzibilizáciou na antigény transplantátu. Vyznačuje sa masívnymi poruchami mikrocirkulácie s ischemickými javmi v aloštepe a rozvojom nekrózy, pričom zápal je sekundárny.
• Pikantné. Patogenéza registrovaná počas prvých troch týždňov po transplantácii je založená na bunkovej imunitnej odpovedi, keď sú darca a príjemca nezlučiteľné. Hlavným prejavom je vývoj zápalové procesy v transplantovaných tkanivách závisí ich závažnosť od aktivity imunitného systému.
• Chronický. Vyskytuje sa niekoľko mesiacov po transplantácii, môže sa opakovať a vo veľkej miere závisí od režimu imunosupresívnej terapie. Vyvíja sa prostredníctvom bunkových aj humorálnych mechanizmov imunitnej odpovede.

Príznaky odmietnutia transplantátu

Všetky prejavy odmietnutia aloštepu sa delia na systémové, v závislosti len od patogenézy procesu a reaktivity imunitného systému, a lokálne, spojené priamo s transplantovaným orgánom alebo tkanivom. Medzi celkové príznaky patrí vždy zvýšenie teploty, zimnica a horúčka väčšej alebo menšej závažnosti. Zaznamenávajú sa prejavy všeobecnej intoxikácie - bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, pokles krvný tlak. Symptómy intoxikácie tela sa prudko zintenzívňujú s rozvojom nekróznych procesov v štepe, v závažných prípadoch sa na tomto pozadí môže vyskytnúť toxigénny šok.

Lokálne prejavy ROT sú spojené s transplantovaným orgánom, a preto sa môžu u rôznych pacientov líšiť. Pri transplantácii celého orgánu vystupujú do popredia symptómy spôsobené dysfunkciou jeho funkcie – napríklad kardialgia, arytmie, zlyhanie srdca pri transplantácii srdca. Akútne zlyhanie obličiek môže byť spojené s reakciou odmietnutia transplantovanej obličky, zlyhaním pečene - s pečeňou. Pri alotransplantácii kožnej chlopne dochádza k jej opuchu, začervenaniu až purpurovému odtieňu a možnému pridaniu sekundárneho bakteriálna infekcia. Načasovanie objavenia sa lokálnych a celkových príznakov rejekcie závisí od jej formy – fulminantný typ je charakterizovaný závažnou reakciou do 2-3 hodín po transplantácii, zatiaľ čo akútna resp. chronické typy môže trvať niekoľko týždňov alebo dokonca mesiacov, kým sa objavia.

Komplikácie

Najskoršou a najzávažnejšou komplikáciou reakcie odmietnutia transplantovaného tkaniva je rozvoj šoku spojeného s imunologickými procesmi alebo spôsobený intoxikáciou tela. Nekróza a poškodenie tkaniva transplantovaného orgánu, ktorého práca je pre telo životne dôležitá (napríklad srdce), často vedie k smrteľný výsledok. Niektorí odborníci zahŕňajú komplikácie ROT: infekčné choroby spôsobené zvýšenou imunosupresívnou liečbou. V dlhodobom horizonte, na pozadí umelého zníženia aktivity bunkovej imunity, rozvoj onkologické ochorenia.

Diagnostika

Znakom diagnostikovania reakcie odmietnutia transplantátu je potreba, aby bola ako rýchla implementácia, čo umožňuje nielen zlepšiť stav pacienta, ale aj zachovať transplantovaný orgán. Niektorí výskumníci zahŕňajú množstvo ROT diagnostiky: imunologický výskum vykonaná pred operáciou v štádiu výberu darcu - typizácia spektra transplantačných antigénov, stanovenie biologickej kompatibility tkanív. Vysoko kvalitný výkon týchto testov umožňuje vyhnúť sa rozvoju hyperakútnej reakcie a výrazne znížiť pravdepodobnosť iných foriem odmietnutia. Medzi diagnostické postupy vykonávané po transplantácii, najinformatívnejšie sú tieto:

• Laboratórny výskum. Počas procesu odmietnutia v všeobecná analýza krv odhalí príznaky nešpecifického zápalu - lymfocytóza, zvýšená ESR. Štúdium imunitného stavu umožňuje odhaliť imunitné komplexy, zvýšenie hladiny komponentov komplementu (vo fulminantných formách) a imunoglobulínov. Pod vplyvom imunosupresívnej liečby môžu byť výsledky testov skreslené, čo je potrebné vziať do úvahy pri ich interpretácii.
• Inštrumentálny výskum. Inštrumentálne metódy na posúdenie sa používa diagnostika (rádiografia, ultrazvuk, ultrazvuk, CT, MRI). funkčná činnosť a transplantačné štruktúry – obličky, pečeň, srdce, pľúca. Vo všeobecnosti sa ROT prejavuje opuchom orgánu, narušením jeho fungovania a prítomnosťou porúch krvného obehu (ischémia, infarkt, nekróza). Pri chronických a recidivujúcich typoch reakcií možno v štruktúre štepu zistiť oblasti sklerózy.
• Histologické štúdie. Biopsia tkaniva aloštepu a ich následné histologické a histochemické štúdium je zlatým štandardom pri určovaní ROT. Pri fulminantnom type reakcie bioptická vzorka odhaľuje poškodené kapiláry, perivaskulárny edém, príznaky ischémie a nekrózy tkaniva, biochemické štúdie určujú imunitné komplexy na povrchu endometria. Pri chronickej resp akútne typy Po odmietnutí sa zistí lymfocytová infiltrácia tkaniva štepu a prítomnosť oblastí ischémie a sklerózy.

Prístupy k diagnostike rejekčných reakcií sa môžu líšiť v závislosti od konkrétneho transplantovaného orgánu. Napríklad pri transplantácii obličiek, všeobecnej a biochemická analýza moč, ultrazvuk a iné ultrazvukové vyšetrenia orgán, s opatrnosťou - vylučovacia urografia. V prípade transplantácie srdca je potrebná elektrokardiografia, echokardiografia a koronarografia.

Liečba odmietnutia transplantátu

Liečba ROT spočíva v znížení aktivity imunitnej odpovede; vývoj najúčinnejších efektívne metódy. Na zostavení liečebného režimu sa podieľa imunológ v spolupráci s transplantológom. Rozvoj imunologickej tolerancie voči aloštepovým antigénom sa považuje za sľubnú techniku, ale jej mechanizmy sú pomerne zložité a ešte neboli dostatočne študované. Preto prakticky jedinou metódou liečby a prevencie rejekcie je nešpecifická imunosupresívna liečba, ktorú vykonáva niekoľko skupín liekov:

• Steroidné lieky. Táto skupina zahŕňa prednizolón a jeho deriváty, dexametazón a iné lieky. Znižujú rýchlosť proliferácie lymfocytov, sú antagonistami mnohých zápalových faktorov a účinne znižujú závažnosť imunitnej odpovede. V niektorých prípadoch je priebeh užívania týchto liekov po transplantácii predpísaný na celý život.
• Analógy dusíkatých zásad. Tieto lieky môžu byť integrované do procesu syntézy nukleových kyselín a v určitom štádiu ho spomaliť, čím sa zníži rýchlosť tvorby imunokompetentných buniek a závažnosť procesov odmietnutia. Na preventívne účely sa používajú krátko po transplantácii orgánov.
• Alkylačné činidlá. Skupina liekov, ktoré sa dokážu naviazať na DNA buniek a blokovať ich delenie. Pri akútnych formách sa používajú lieky tento štát kvôli jeho rýchlemu a spoľahlivému cytotoxickému účinku.
• Antagonisty kyseliny listovej. Vitamín B9 sa podieľa na syntéze niektorých dusíkatých báz a proliferácii lymfocytov, jeho antagonisti spomaľujú rozvoj imunitnej odpovede pri ROT. Finančné prostriedky sú použité na chronické formy reakcie ako súčasť komplexnej terapie.
• Antibiotiká. Vybrané lieky táto skupina (cyklosporín, chloramfenikol) blokuje syntézu RNA, inhibuje bunkové aj humorálne imunitné reakcie. Niekedy sa používa po celý život po transplantácii, aby sa zabránilo odmietnutiu.

Podľa indikácií môžu byť na zlepšenie stavu pacienta predpísané ďalšie lieky - detoxikačné lieky, diuretiká, stimulanty srdca, protizápalové a antipyretické lieky. V prípade závažných komplikácií (šok, akútne zlyhanie srdca alebo obličiek) sú nevyhnutné resuscitačné opatrenia a hemodialýza. Keď dôjde k infekcii na pozadí imunosupresie, je potrebné včasné podávanie antibiotík, antifungálnych alebo antivírusových (berúc do úvahy povahu patogénu) činidiel.

Prognóza a prevencia

Prognóza fulminantných typov odmietnutia transplantátu je takmer v 100 % prípadov nepriaznivá – je potrebný chirurgický zákrok na odstránenie transplantovaného orgánu, výber nového darcu a opätovná transplantácia. Zároveň sa niekoľkonásobne zvyšuje riziko vzniku ROT počas sekundárnej transplantácie. Včasné zahájenie imunosupresie pri akútnej resp chronické varianty Tento stav často umožňuje zachovanie aloštepu, ale zvyšuje riziko infekčných komplikácií a pravdepodobnosť rakoviny v budúcnosti. Účinná prevencia odmietnutie je starostlivý výber darcu na transplantáciu, kontrola kompatibility podľa všetkých možností antigénne systémy– najmä pre MHC musia byť aspoň 4 zo 6 hlavných alel kompatibilné. Prítomnosť priameho krvného spojenia prudko znižuje pravdepodobnosť vzniku patológie rodinné spojenie medzi darcom a príjemcom.

Otázky na lekciu.

1. Definícia transplantácie. Typy transplantácií v závislosti od genetickej cudzosti antigénu.

2. Imunologická charakteristika transplantátu.

3. Základné mechanizmy transplantačnej imunity.

4. Charakteristika priamych a nepriamych mechanizmov rozpoznávania transplantovaných MHC molekúl T lymfocytmi v rámci bunkovej adaptívnej imunitnej odpovede.

5. Význam NK buniek pri rozpoznávaní transplantátov.

6. Humorálna adaptívna imunitná odpoveď a normálne protilátky pri odmietnutí transplantátu.

7. Imunologický základ hyperakútneho, akútneho a oneskoreného odmietnutia transplantátu.

8. Transplantácia kostná dreň. Ochorenie štepu proti hostiteľovi.

9. Imunologická tolerancia, definícia, klasifikácia, mechanizmy vzniku.

Transplantačná imunita. Imunologická tolerancia

Transplantácia volal transplantácia tkanív alebo orgánov chirurgicky odobratých z jedného organizmu (darcu) do vnútorného prostredia iného organizmu (príjemcu).

Ak sa transplantácia uskutoční medzi geneticky cudzími organizmami jeden typ, potom sa volá alotransplantácia, a tkanivové antigény - alloatigény, reakcia imunitného systému - podľa toho odpoveď na aloantigény. Rôzne typy - xenogénne. Transplantácia od samotného príjemcu je autotransplantácia. Od geneticky identických darcov (jednovaječné dvojčatá).

Najväčšiu úlohu pri odmietnutí transplantátu zohrávajú antigény MHC triedy II, ktoré indukujú prevažne T-bunkovú imunitu.

Transplantácia tkaniva je iatrogénny účinok, ktorý nemá v prírode žiadne prirodzené analógy. Transplantácia sa však na lekárske účely nevykonáva veľmi zriedkavo.

Transplantačná imunita.

Z imunologického hľadiska transplantát obsahuje - vlastné bunky darcu s cudzím MHCI (ide o cudzorodý proteín, ktorý po exfoliácii rozpoznávajú dendritické bunky príjemcu a receptor, s ktorým môžu CD8 lymfocyty príjemcu interagovať ako s vlastný modifikovaný) + dendritické bunky darcu s cudzím MHCI.

Transplantačná reakcia kombinuje niektoré znaky cytotoxických a zápalových foriem bunkovej imunitnej odpovede. Realizuje sa za účasti CD8 + aj CD4 + T lymfocytov. Prvé sú hlavné efektorové bunky zodpovedné za smrť buniek štepu; tieto zabezpečujú rozvoj imunitného zápalu, ktorý prispieva k smrti transplantovaného tkaniva narušením trofizmu a aktiváciou vrodených imunitných faktorov.

Aferentná časť imunitnej odpovede na aloštep pozostáva z dvoch paralelných dráh vedúcich k aktivácii CD4+ a CD8+ T lymfocytov. Zapojenie CD4+ T buniek do odpovede nastáva v dôsledku migrácie dendritických buniek zo štepu do regionálnej lymfatickej uzliny. Fenomén „buniek pasažierov“ je známy: na to, aby imunitný systém hostiteľa rozpoznal alogénny transplantát, musí obsahovať bunky pochádzajúce z kostnej drene a po umelom vymytí štep stráca svoju imunogenitu.

Ukázalo sa, že T bunky dokážu rozpoznať molekuly MHC pomocou dvoch rôznych mechanizmov – priameho a nepriameho, sprostredkovaného prostredníctvom prezentácie autológnych APC. V druhom prípade sa prezentácia realizuje klasickou cestou: molekula MHC sa spolu s ďalšími molekulami alogénnych buniek dostáva endocytózou do dendritických buniek, štiepi sa v ich endozómoch a je súčasťou zloženia molekúl MHC-II. Táto prezentačná dráha sa zvyčajne realizuje aktiváciou CD4+ T lymfocytov. V súlade so základnými zákonmi vývoja imunitnej odpovede sa tento proces realizuje v regionálnej lymfatickej uzline, do ktorej migrujú dendritické bunky v nej obsiahnuté zo štepu („bunky pasažierov“). Pravdepodobne sú zdrojom donorových molekúl MHC.

Priame rozpoznanie MHC antigénov sa najčastejšie realizuje pri aktivácii CD8+ T buniek. V tomto prípade TCR priamo interaguje s alogénnou molekulou MHC. Zdrojom antigénneho signálu je pravdepodobne bunka pasažierov – alogénna dendritická bunka, ktorá sama o sebe predstavuje molekulu MHC I. triedy príjemcovi T lymfocytu. Predpokladá sa, že v tomto procese zohráva hlavnú úlohu rozpoznanie nie antigénneho peptidu (pravdepodobne na tom vôbec nezáleží), ale štrukturálnych znakov molekuly MHC, ktorá sa líši od hostiteľského MHC. Je zrejmé, že alogénna dendritická bunka, podobne ako syngénna bunka, dodáva kostimulačné signály.

Formujúce sa efektorové T bunky oboch typov (Thl bunky a cytototoxické T lymfocyty) vstupujú do obehu a v dôsledku expresie chemokínových receptorov na ich povrchu migrujú do ložísk zápalu, ktorý vždy sprevádza transplantáciu a iniciujú reakcie vedúce k tkanivu odmietnutie.

Spolu s týmito antigén-špecifickými bunkami migrujú do štepu prirodzené zabíjačské bunky. v dôsledku absencie syngénnych molekúl MHCI na cieľových bunkách, ako aj zápalových bunkách, predovšetkým makrofágoch.

Cytotoxické bunky oboch typov vykonávajú cytolýzu prostredníctvom mechanizmov závislých od perforínu a Fas. Ďalší príspevok k odmietnutiu aloštepu je IFNy, vylučované cytotoxickými bunkami oboch typov.

Ukázal to aj P. Medawar humorálne protilátky nehrajú významnú úlohu pri odmietnutí aloštepu. V niektorých situáciách protilátky dokonca zabraňujú odmietnutiu tým, že chránia bunky štepu pred deštruktívnymi účinkami T lymfocytov. O presádzanie alogénne tkanivá, protilátky vytvorené počas imunitnej odpovede na aloantigény prispievajú k rejekčnej reakcii. Môžu difundovať do štepu, vytvárať imunitné komplexy s membránovými antigénmi jeho buniek, priťahovať makrofágy a spôsobiť ich aktiváciu závislú od FcR.

Normálne protilátky. Pri transplantácii xenoštepu môžu protilátky zohrávať kľúčovú úlohu pri odmietnutí. Tieto však nie sú imúnne, ale prirodzené protilátky proti a-glykánovým glykánom) sú súčasťou membránových glykoproteínov buniek väčšiny zvierat, ale u ľudí chýbajú. V dôsledku toho sa vyvinie rýchla reakcia sprevádzaná vazospazmom, ktorý pripomína reakciu secondset do aloštepu.

Lymfoidná infiltrácia je jedným z najtypickejších morfologických prejavov transplantačnej reakcie.

Odmietnutie štepu z klinického hľadiskaTo sa stáva:

hyperakútna- na operačnom stole;

akútna- počas prvých mesiacov po transplantácii;

odložené- niekoľko rokov po transplantácii. Super ostré odmietnutie sa vyskytuje počas operácie alebo krátko po nej. V tomto prípade sa vyvinie oklúzia cievy, spájajúcej štep s telom. Stáva sa to vtedy, ak telo príjemcu už bolo imunizované antigénmi darcu alebo antigénmi, ktoré skrížene reagujú s antigénmi darcu, a príjemca má v krvi dostatočné množstvo protilátok proti tkanivovým antigénom stien krvných ciev alebo krvných buniek darcu. . Tieto protilátky okamžite „sadnú“ na steny transplantačných ciev, aktivujú komplement a systém zrážania krvi, čo vedie k rýchlej cievnej trombóze a odstaveniu orgánov.

Akútne odmietnutie - toto je normálna primárna imunitná odpoveď na štep v neprítomnosti liekovej imunosupresie. Všetky známe efektorové mechanizmy imunitného zápalu sa môžu podieľať na deštrukcii štepu.

Oneskorené odmietnutie mechanizmy sú podobné akútnym, ale len v dôsledku účinnej imunosupresie sa indukcia imunitnej odpovede oneskorí o niekoľko rokov.

Transplantácia kostnej drene. Ochorenie štepu proti hostiteľovi

Transplantácie buniek kostnej drene zaujímajú v transplantačnej praxi osobitné miesto. Po prvé, uskutočňujú sa skôr vo forme infúzií bunkových suspenzií ako štepenia pevného tkaniva. Po druhé, alogénna transplantácia kostnej drene mobilizuje imunitné mechanizmy, ktoré sú odlišné od mechanizmov transplantácie solídnych orgánov. Po tretie, takýto transplantát so sebou nesie riziko imunologickej agresie zo strany transplantovaného tkaniva.

Transplantácia alogénnej kostnej drene obsahujúcej T lymfocyty môže poskytnúť základ pre výskyt reakcia štepu proti hostiteľovi(GVHD).

Akútna choroba štepu proti hostiteľovi vzniká do 100 dní po ožiarení a transplantácie kostnej drene.

Najčastejšie sa pozoruje poškodenie troch „cieľov“ - kože (epidermis), pečene (epitel). žlčových ciest, ale nie hepatocyty) a tráviaci trakt (sliznica). Prejavy GVHD sú v tomto prípade vyrážka, žltačka, hnačka a črevné krvácanie. Masívne odlupovanie epitelu črevnej sliznice alebo rozsiahle nekrotické procesy môžu byť smrteľné.

Chronická choroba štepu proti hostiteľovi sa rozvinie neskôr ako 100 dní po transplantácii kostnej drene. Prejavuje sa ako fibróza a atrofické procesy bez nekrózy. Postihnuté sú rovnaké epiteliálne tkanivá a orgány ako pri akútna forma choroby, ako aj pľúca.

Všeobecne akceptovaným prístupom k prevencii reakcie štepu proti hostiteľovi je odstránenie T buniek z transplantovanej kostnej drene. To síce bráni rozvoju ochorenia, ale zhoršuje to prihojenie transplantovaných buniek v kostnej dreni príjemcu.

IN taktika klinickej transplantácie Rozhodujúcu úlohu zohrávajú dva postupy: výber darcov transplantátu a imunosupresia.

Obvyklým materiálom na transplantácie sú orgány získané priamo po smrti (najčastejšie pri nehodách) alebo kryokonzervované orgány. Existujú medzinárodné orgánové banky a ak je potrebná transplantácia, na základe databázovej analýzy sa vyberie darca s maximálnou kompatibilitou. V tomto prípade sa berú do úvahy antigény polymorfných lokusov HLA - DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, A, B, C. Genetická kompatibilita je rozhodujúca pre úspech transplantácie HLA najmä trieda II DRB. Medzi génové produkty HLA trieda I najvyššia hodnota majú antigény HLA- B. Ukázalo sa, že s plnou génovou kompatibilitou DR. A IN a adekvátnej imunosupresii sa prihojenie darcovskej obličky do jedného roka vyskytuje v 90 % prípadov, pričom pri maximálnej inkompatibilite pre tieto gény (rozdiely v 4 alelách) a rovnakej supresívnej terapii - v 70 % prípadov

Krvná transfúzia

Špeciálnou možnosťou alogénnej transplantácie tkaniva je transfúzia krvi. Tento postup bol široko používaný v lekárskej praxi po objavení K. Landsteinerom (TO.Landsteiner) v roku 1900 boli krvné skupiny prvými zavedenými systémami antigénneho polymorfizmu u ľudí.

Červené krvinky nemajú MHCI.

Znakom aloantigénneho systému, ktorý je dôležitý pre transfúziu krvi, je už spomínaná prítomnosť prirodzených protilátok proti chýbajúcim antigénom v ľudskom krvnom sére - A A IN s krvnou skupinou I IN s krvnou skupinou II a A s krvnou skupinou III; s krvnou skupinou IV neexistujú prirodzené protilátky. Tieto protilátky patria do izotypu IgM. Pravdepodobne ide o produkty B1 buniek. Protilátky proti skupine sa nazývajú izoaglutiníny a označujú sa gréckymi písmenami zodpovedajúcimi latinským označeniam antigénov, ktoré rozpoznávajú, napríklad izoaglutinín a je protilátka anti-A. Na stanovenie krvných skupín sa používa aglutinačná reakcia. V prítomnosti komplementu spôsobujú antiskupinové protilátky lýzu antigén-pozitívnych červených krviniek.

Prítomnosť už existujúcich protilátok proti donorovým antigénom u príjemcu teda vedie k lýze transfúzovaných erytrocytov a tvorbe imunitných komplexov obsahujúcich protilátky a fragmenty erytrocytovej membrány.

Keďže množstvo vstreknutej krvi je spravidla podstatne menšie ako celkový objem príjemcu, je jej aglutinačná schopnosť zvyčajne vyrovnaná. To je dôvod, prečo prítomnosť protilátok proti antigénom erytrocytov hostiteľa v transfúzovanej krvi zvyčajne nespôsobuje patologické následky. Predtým boli na tomto základe formulované pravidlá pre transfúziu krvi, podľa ktorých boli osoby s krvnou skupinou I považované za univerzálnych darcov a osoby so skupinou IV za univerzálnych príjemcov. V súčasnosti všeobecne akceptovaná prax umožňuje transfúziu krvi len vtedy, ak sú darca a príjemca plne kompatibilné s antigénmi systému ABO.

Najviac chránenou „transplantáciou“ pred imunitným útokom je plod v maternici tehotnej ženy.

Fenomén opačný k imunitnej odpovedi a imunologickej pamäti. Prejavuje sa absenciou špecifickej produktívnej imunitnej odpovede organizmu na antigén v dôsledku neschopnosti ho rozpoznať.

Na rozdiel od imunosupresienologická tolerancia predpokladápočiatočná nedostatočná odozva imunitného systémustanových buniek na špecifický antigén.

Imunologická tolerancia je spôsobená antigény, ktoré boli pomenované tolerogény. Môžu to však byť takmer všetky látky najviac tolerogénnePolysacharidy to majú.

Imunologická tolerancia stane sa:

vrodené

získané.

Príklad vrodená tolerancia je nedostatočná úprava imunitného systému na jeho vlastné antigény.

Kúpený tole rany hustota môže vzniknúť zavedením do tela látok, ktoré potláčajú imunitný systém (imunosupresíva), alebo zavedením antigénu v embryonálnom období alebo v prvých dňoch po narodení jedinca.

Získanétolerancie Možno:

aktívny

pasívny.

Aktívna tolerancia vzniká zavedením tolerogénu do organizmu, ktorý tvorí špecifickú toleranciu.

Pasívna tolerancia môžu byť spôsobené látkami, ktoré inhibujú biosyntetickú alebo proliferatívnu aktivitu imunokompetentných buniek (antilymfocytové sérum, cytostatiká a pod.).

Imunologická tolerancia sa vyznačujeso špecifickosťou - je zameraná prísneurčité antigény.

Podľa rasového stupňarozsiahlosť rozlišovať:

polyvalentný

tolerancia rozdelenia.

Polyvalentný tolerancie vyskytuje súčasne ako odpoveď na všetky antigénne determinanty, ktoré tvoria konkrétny antigén.

Prerozdeliť, alebomonovalentný , tolerancia charakterizované selektívnou imunitou voči niektorým individuálnym antigénnym determinantom.

Stupeň prejavu imunologickej tolerancie výrazne závisí od množstva vlastností makroorganizmu a tolerogénu. Áno, na prejav tolerancie ovplyvňuje:

1. stav imunoreaktivity tela.

Imunologická tolerancia sa ľahšie navodzuje v embryonálnom období vývoja a v prvých dňoch po narodení, najlepšie sa prejavuje u zvierat so zníženou imunoreaktivitou a s určitým genotypom.

Z charakteristík antigénu, ktoré rozhodujú o úspešnosti navodenia imunologickej tolerancie, si treba všimnúť mieru jeho cudzosti pre organizmus a povahu, dávku liečiva a trvanie expozície antigénu pre organizmus. Najväčší Tole štedrosť mať najmenej cudzinec vo vzťahu k telovým antigénom, ktoré majú malý molekulová hmotnosť a vysoká homogénnosť. Najľahšie sa rozvíja tolerancia pre antigény nezávislé od týmusu, napríklad bakteriálne polysacharidy.

Dôležité v indukcia imunologická tolerancia mať:

dávka antigénu

trvanie jeho vplyvu.

Tolerancia sa rozlišuje:

vysoká dávka

nízka dávka

Tolerancia vysokej dávky spôsobené zavedením veľkého množstva vysoko koncentrovaného antigénu. V tomto prípade existuje priamy vzťah medzi dávkou látky a účinkom, ktorý vyvoláva.

Tolerancia nízkej dávky , naopak, spôsobuje ho veľmi malé množstvo vysoko homogénneho molekulárneho antigénu. Vzťah medzi dávkou a účinkom má v tomto prípade inverzný vzťah.

Pri pokusoch sa tolerancia vyskytuje niekoľko dní a niekedy aj hodín po podaní tolerogénu a prejavuje sa spravidla po celú dobu jeho cirkulácie v tele. Účinok sa oslabuje alebo sa zastaví odstránením tolerogénu z tela. Imunologická tolerancia sa zvyčajne pozoruje počas krátkeho časového obdobia - len niekoľko dní. Na jej predĺženie sú potrebné opakované injekcie lieku.

Mechanizmy tolerancie sú rôznorodé a nie sú úplne dešifrované. Je známe, že je založený na normálnych procesoch regulácie imunitného systému.

Sú tam trinajpravdepodobnejšie príčiny rozvoja imunitynologická tolerancia:

1. Eliminácia antigén-špecifických klonov lymfocytov z tela.

Blokáda biologickej aktivity imunokompetentných buniek.

Rýchla neutralizácia antigénu protilátkami.

Klony autoreaktívnych T- a B-lymfocytov spravidla podliehajú eliminácii alebo delécii. skoré štádia ich ontogenézy. Aktivácia antigén-špecifického receptora (TCR alebo BCR) nezrelého lymfocytu v ňom indukuje apoptózu. Tento jav, ktorý zabezpečuje nereagovanie na autoantigény v tele, sa nazýva centrálnyžiadna tolerancia.

Hlavná úloha pri blokovaní biologickej aktivity imunokompetentných buniek patrí imunocytokínom. Pôsobením na zodpovedajúce receptory môžu spôsobiť množstvo „negatívnych“ účinkov. Napríklad proliferácia T a B lymfocytov je aktívne inhibovaná 3-TGF. Diferenciácia TO helper v T1 môže byť blokovaná pomocou IL-4, -13 a v T2 helper s γ-IFN. Biologická aktivita makrofágov je inhibovaná pomocnými produktmi T2 (IL-4, -10, -13, (3-TGF atď.).

Biosyntéza v B lymfocyte a jeho premena na plazmatickú bunku je potlačená IgG. Rýchla inaktivácia molekúl antigénu protilátkami zabraňuje ich väzbe na receptory imunokompetentných buniek – špecifický aktivačný faktor je eliminovaný.

Adaptívny prenos imunologickej tolerancie na intaktné zviera je možný zavedením imunokompetentných buniek odobratých od darcu. Toleranciamožno aj umelo zrušiť:

Pre to je potrebné aktivovať imunitusystému adjuvans, interleukíny, alebo zmeniť smer svojej reakcie imunizáciou modifikovanými antigénmi.

Inač - odstrániť z telatolerogén injekciou špecifických protilátok alebo vykonaním imunosorpcie.

Fenomén imunologickej tolerancie má veľký praktický význam. Používa sa na riešenie mnohých dôležitých medicínskych problémov, ako sú transplantácie orgánov a tkanív, tlmenie autoimunitných reakcií, liečba alergií a iných patologických stavov spojených s agresívnym správaním imunitného systému.

Transplantácia je akt prenosu buniek, tkanív alebo orgánov z jedného organizmu do druhého. Nefunkčný orgánový systém možno napraviť transplantáciou orgánu (napríklad obličky, pečene, pľúc alebo pankreasu) od darcu. Najväčšou bariérou transplantácie však zostáva imunitný systém obvyklé ošetrenie. Imunitný systém vyvinul zložité a účinné mechanizmy na boj proti cudzím látkam. Tieto mechanizmy sa podieľajú aj na odmietnutí transplantovaných orgánov, ktoré imunitný systém príjemcu rozpozná ako cudzie.

Rozsah imunitnej odpovede na štep závisí čiastočne od stupňa genetickej nedostatočnosti medzi transplantovaným orgánom a hostiteľom. Xenotransplantáty, čo sú štepy medzi členmi odlišné typy, majú najväčší nesúlad a spôsobujú maximálnu imunitnú odpoveď. Autotransplantáty, čo sú štepy z jednej časti tela do druhej (napríklad kožné štepy), nie sú cudzie tkanivo, a preto nespôsobujú odmietnutie. Izotransplantáty, čo sú štepy medzi geneticky identickými jedincami (monozygotné dvojčatá), tiež nepodliehajú odmietnutiu.

Aloštepy sú štepy medzi členmi rovnakého druhu, ktoré sa geneticky líšia. Toto je najbežnejšia forma transplantácie. Rozsah, v ktorom aloštepy podstúpia odmietnutie štepu, závisí čiastočne od stupňa podobnosti alebo histokompatibility medzi darcom a príjemcom.

Rozsah a typ odpovede sa tiež líši v závislosti od typu štepu. Niektoré orgány, ako oko a mozog, sú imunologicky privilegované (to znamená, že majú minimálne alebo žiadne bunky imunitného systému a znesú aj nevhodné implantáty). Kožné štepy nie sú spočiatku vaskularizované, takže nedochádza k zlyhaniu, kým sa nevyvinie zásobovanie krvou. Srdce, obličky a pečeň sú silné cievne orgány a vedú k intenzívnej bunkovej sprostredkovanej reakcii hostiteľa.

Antigény zodpovedné za odmietnutie geneticky nevhodných tkanív sa nazývajú histokompatibilné antigény. Sú to produkty génov histokompatibility. Histokonjugované antigény sú kódované na viac ako 40 lokusoch, ale lokusy zodpovedné za najzávažnejšie reakcie odmietnutia aloštepu sa nachádzajú na hlavnom histokompatibilnom komplexe.

U ľudí sa hlavný histokompatibilný komplex nazýva systém ľudského leukocytového antigénu. Iné antigény spôsobujú len slabšie reakcie, ale kombinácie niekoľkých malých antigénov môžu spôsobiť silné odmietavé reakcie. Hlavné molekuly komplexu histokompatibility sú rozdelené do 2 tried. Molekuly triedy I sú typicky exprimované na všetkých jadrových bunkách, zatiaľ čo molekuly triedy II sú exprimované iba na špecializovaných bunkách prezentujúcich antigén, ako sú dendritické bunky, aktivované makrofágy a B bunky. Fyziologická funkcia Molekuly MHC majú prezentovať antigénne peptidy T buniek, pretože T lymfocyty rozpoznávajú antigén iba vtedy, ak sú prezentované v komplexe s MHC. Molekuly triedy I sú zodpovedné za prezentáciu antigénnych peptidov z bunky (napríklad antigény z intracelulárnych vírusov, nádorové antigény, autoantigény) v CD8 T bunkách. Molekuly triedy II obsahujú extracelulárne antigény ako extracelulárne baktérie pre CD4 T bunky.

Imunitná odpoveď na transplantovaný orgán pozostáva z bunkových (sprostredkovaných lymfocytmi) a humorálnych mechanizmov sprostredkovaných protilátkami. Hoci sú zahrnuté aj iné typy buniek, T bunky sú ústredným prvkom reakcie odmietnutia štepu. Odmietacia reakcia pozostáva zo štádia senzibilizácie a štádia efektora.

Počas štádia senzibilizácie rozpoznávajú CD4 a CD8 T bunky alogénnu expresiu na cudzích transplantovaných bunkách prostredníctvom svojich T bunkových receptorov. Na identifikáciu antigénu sú potrebné dva signály. Prvý z nich je zabezpečený interakciou receptora T-buniek s antigénom prezentovaným molekulami histokompatibilného komplexu a druhý interakciou kostimulačného receptora/ligandu na povrchu T-buniek.

V štádiu senzibilizácie existujú takzvané priame a nepriame cesty, z ktorých každá vedie k vytvoreniu rôznych komplexov všetkých špecifických klonov T-buniek.

V priamej dráhe hostiteľské T bunky rozpoznávajú intaktné alomolekuly MHC na povrchu donorovej alebo stimulujúcej bunky. T bunky hostiteľa rozpoznávajú darcovské tkanivo ako cudzie. Tentoraz je to pravdepodobne dominantná dráha zapojená do skorej aloimunitnej odpovede.

Nepriamym spôsobom T bunky rozpoznávajú spracovaný aloantigén prezentovaný ako peptidy z jednotlivých buniek prezentujúcich antigén. Sekundárne reakcie, ako sú tie, ktoré sa vyskytujú pri chronickej alebo neskorej akútnej rejekcii, zahŕňajú proliferatívne reakcie T buniek zahŕňajúce peptidy, ktoré boli predtým imunologicky tiché. Táto zmena vo vzore odpovedí T buniek sa nazýva epitopový prechod alebo proliferácia.

Faktory závislé a nezávislé od aloantigénu prispievajú k efektorovým mechanizmom v štádiu efektora. Spočiatku neimunologické „úrazové reakcie“ spôsobujú nešpecifickú zápalovú reakciu. Antigénna prezentácia T buniek sa preto zvyšuje so zvyšujúcou sa expresiou adhéznych molekúl, hlavného histokompatibilného komplexu triedy II, chemokínov a cytokínov. Podporuje tiež uvoľňovanie nezmenených rozpustných molekúl MHC. Po aktivácii CD4-pozitívne T bunky iniciujú hypersenzitívne reakcie oneskoreného typu sprostredkované makrofágmi a poskytujú B bunky na produkciu protilátok.

Po transplantácii sa aktivujú rôzne T bunky a cytokíny, ako napríklad IL-2 a IFN-γ. Potom sa exprimovali L-chemokíny, IP-10 a MCP-1, čo podporovalo intenzívnu infiltráciu makrofágov do aloštepu. V tomto procese zohrávajú úlohu aj IL-6, TNF-α, indukovateľná syntáza oxidu dusnatého a rastové faktory. Rastové faktory, vrátane TGF-β a endotelínu, spôsobujú proliferáciu hladkého svalstva, intímne zhrubnutie, intersticiálnu fibrózu a transplantáciu obličiek a glomerulosklerózu.

Endotelové bunky aktivované cytokínmi a makrofágmi odvodenými od T buniek exprimujú hlavný histokompatibilný komplex triedy II, adhéziu a kostimulačné molekuly. Môžu prezentovať antigén a tak získavať viac T buniek, čím sa zvyšuje proces odmietnutia. CD8-pozitívne T bunky sprostredkovávajú bunkami sprostredkované cytotoxické reakcie buď „smrtiacim šokom“, alebo naopak, indukciou apoptózy.

Reakcie odmietnutia transplantátu sú klasifikované ako hyperakustické, akútne a chronické.

Pri hyperakútnom odmietnutí štepu je transplantované tkanivo odmietnuté v priebehu niekoľkých minút až hodín, pretože vaskularita je rýchlo zničená. Automatické humorálne odmietnutie je sprostredkované a vyskytuje sa preto, že príjemca má už existujúce protilátky proti štepu, čo môže byť spôsobené predchádzajúcou krvnou transfúziou, viacnásobným tehotenstvom, predchádzajúcou transplantáciou alebo xenoimplantátmi proti ľuďom, ktorí už protilátky majú. Komplex antigén-protilátka aktivuje systém komplementu a spôsobuje masívnu trombózu v kapilárach, ktorá zabraňuje vaskularizácii štepu, obličky sú najviac náchylné na nadmerné odmietnutie. Pečeň je pomerne odolná, pravdepodobne kvôli dvojitému zásobovaniu krvou, ale s najväčšou pravdepodobnosťou kvôli neúplným imunologickým vlastnostiam.

Akútne odmietnutie štepu je sprostredkované lymfocytmi, ktoré sú aktivované proti antigénom darcu, hlavne v lymfoidné tkanivá príjemcu. Darcovské dendritické bunky (nazývané aj iné biele krvinky) vstupujú do krvného obehu a fungujú ako bunky prezentujúce antigén.

Oneskorená odpoveď na odmietnutie štepu sa vyvíja niekoľko mesiacov až niekoľko rokov po ústupe epizód akútneho odmietnutia. Protilátky aj bunky sú sprostredkované. Chronická rejekcia sa vyskytuje ako fibróza a zjazvenie vo všetkých transplantovaných orgánoch, ale špecifický histopatologický vzorec závisí od transplantovaného orgánu. Pri srdcových transplantáciách sa chronické odmietnutie vyskytuje ako zrýchlená ateroskleróza koronárnej artérie. Transplantované pľúca sa prejavujú ako bronchiolitída. Pri transplantácii pečene je chronická rejekcia charakterizovaná vymiznutím syndrómu žlčových ciest. U príjemcov obličiek sa chronické odmietnutie (nazývané chronická nefropatia aloštepu) vyskytuje ako fibróza a glomerulopatia.

Histologické zmeny v reakcii odmietnutia štepu sa vyskytujú v niekoľkých štádiách:

• Skorým štádiom je zápalová infiltrácia pri transplantácii okolo kapilár a venul lymfocytov, makrofágov a plazmatických buniek. V cievach štepu vzniká trombóza, ktorá vedie k ischémii tkaniva a začiatku jeho deštrukcie.
• V dňoch 2–3 sa počet perivaskulárneho zápalového infiltrátu zvyšuje v dôsledku invázie nových buniek a proliferácie existujúcich buniek. Dominujú tu lymfocyty, plazmatické bunky a pyrofilné bunky. Fibronoidná nekróza, ktorá spôsobuje trombózu v nových cievach, sa často vyvíja v cievnej stene.
• Konečné štádium - objavujú sa leukocyty a makrofágy zápalový infiltrát. K poškodeniu membrány štepu dochádza pri transplantácii v dôsledku enzýmov uvoľnených z aktivovanej membrány lymfocytov. To vedie k narušeniu draslíkovo-sodnej pumpy cieľovej bunky, po čom nasleduje opuch a rozpad. Rozpad bunkových a tkanivových zložiek štepu vedie k objaveniu jeho antigénnych štruktúr, ktoré vyvolávajú imunitnú odpoveď, čím sa imunitná odpoveď stáva začarovaným kruhom.
• Zlyhanie štepu - Termín pre alogénne odmietnutie štepu je 7-14 dní.

Ako je uvedené vyššie, aloštep vybavený cudzími antigénnymi štruktúrami iniciuje imunitnú odpoveď u príjemcu. V dôsledku toho sa vyvíja reakcia „odmietnutia“, ktorá sa klinicky nazýva kríza odmietnutia.

Podľa klinický obraz Rejekčná kríza, bola navrhnutá jej klasifikácia, ktorá zodpovedá určitým imunologickým znakom.

Existujú rôzne typy odmietnutia:

1) hyperakútna, ktorá sa vyvinie ihneď po pripojení štepu do krvného obehu príjemcu;

2) akútna, vyvíja sa počas prvých troch týždňov po transplantácii;

3) chronické, pozorované po niekoľkých mesiacoch alebo rokoch.

Mechanizmus hyperakútneho odmietnutia je spôsobený presenzibilizáciou

príjemcu na antigény HLA systému darcu, teda je spojený s prítomnosťou už existujúcich protilátok u príjemcu. Ako už bolo uvedené, materiálnym substrátom presenzibilizácie sú antigény HLA systému, ktoré indukujú humorálnu imunitnú odpoveď u príjemcu už pred transplantáciou v dôsledku krvných transfúzií, tehotenstva alebo liečby programovou hemodialýzou. Funkcia alogénnej obličky (vylučovanie moču) počas okamžitej rejekčnej krízy zaniká v prvých minútach alebo hodinách po transplantácii. Dôkazom toho, že už existujúce protilátky sú príčinou hyperakútnej rejekčnej krízy, je skutočnosť, že miznú z periférny obeh príjemcu ihneď po pripojení štepu do krvného obehu. Tieto protilátky sú fixované v transplantovanej obličke, čo dokazujú výsledky imunofluorescencie a elektrónovej mikroskopie.

Pri hyperakútnej rejekčnej kríze už existujúce protilátky poškodzujú štep buď v dôsledku ich priameho účinku, predovšetkým na endotel kapilár renálneho glomerulu mechanizmom komplement-dependentnej lýzy, alebo v dôsledku rozvoja imunitného zápalu s tzv. účasť komplementového systému, sprevádzaná poruchami hemokoagulácie. V tomto prípade komplex antigén-protilátka, ktorý sa vytvorí, keď sa protilátky fixujú na antigénne determinanty buniek alogénnej obličky, aktivuje komplement, čo vedie k agresívnemu pôsobeniu na kapilárne bunky obličkových glomerulov. Vzniká imunitný zápal, ktorý zahŕňa hemokoagulačné mechanizmy, čo vedie k ukladaniu fibrínu a tvorbe krvných zrazenín v cievach štepu. Zhoršený prietok krvi v štepe vedie k odmietnutiu - konečnému výsledku imunitného konfliktu.

Mechanizmus akútneho odmietnutia. V patogenéze akútnej krízy odmietnutia, ku ktorej dochádza v dôsledku nedostatočnej imunosupresívnej liečby, patrí hlavná úloha bunkovej zložke imunity, hoci nemožno kategoricky poprieť účasť humorálnych reakcií; Patogenéza akútnej rejekčnej krízy je založená na princípe imunologického rozpoznania „cudzieho“. Prvé štádium tohto mechanizmu je štádium rozpoznania cudzieho antigénu a konečným štádiom je interakcia efektorovej bunky, v tomto prípade CD8+ T bunky (senzibilizovaná cytotoxický lymfocyt), s cieľovou bunkou a implementáciou účinku zabíjania.

Imunologické rozpoznanie antigénu HLA systému darcu prebieha dvoma spôsobmi: priamym a nepriamym.

Priame rozpoznávanie je založené na skutočnosti, že antigény darcu vo forme peptidov sú prezentované na rozpoznanie T lymfocytom príjemcu bunkami prezentujúcimi antigén samotného darcu. Spravidla ide o takzvané „cestujúce leukocyty“, ktoré majú fenotyp dendritických buniek. Sú to biele krvinky, ktoré zostávajú v obličke darcu po jej odstránení z tela darcu. O posledne menovaných je známe, že nesú HLA a molekuly triedy I a II. Tak sú vytvorené podmienky pre stimuláciu T-pomocných (CD4+ bunky) aj T-killer (CD8+ bunky) lymfocytov príjemcu. Rozpoznanie peptidov reprezentovaných molekulami HLA triedy II buniek darcu prezentujúcich antigén sa uskutočňuje pomocou receptora rozpoznávajúceho antigén príjemcovho T pomocníka. Rozpoznanie donorových antigénov, reprezentovaných molekulami HLA I. triedy exprimovanými na lymfocytoch cestujúcich, sa uskutočňuje pomocou receptora rozpoznávania antigénu T-killer buniek (CD8+ bunky) príjemcu. Stimulácia týchto recipientných lymfocytov iniciuje dozrievanie špecifických T buniek, t.j.

E. bunková imunitná odpoveď s realizáciou akútnej rejekčnej krízy v 1. týždni po transplantácii. Stimulácia pomocných T-lymfocytov príjemcu podporuje rozvoj bunkových aj humorálnych imunitných odpovedí. Priame rozpoznávanie antigénov darcu je teda založené na skutočnosti, že antigén-rozpoznávacie T-lymfocyty príjemcu „ponúkajú“ hotové antigénne determinanty darcu bunky prezentujúce antigén darcu. Diagram 13 schematicky znázorňuje mechanizmy zapojené do odmietnutia aloštepu po priamom rozpoznaní.

Nepriame rozpoznávanie donorových antigénov je založené na všeobecnom biologickom princípe: spracovanie donorových antigénov a prezentácia peptidov sa uskutočňujú antigén prezentujúcimi bunkami príjemcu. V tomto prípade sú však tiež iniciované bunkové aj humorálne odpovede na antigény darcu imunitná reakcia sa vyvíja pomalšie a akútna rejekčná kríza sa pozoruje v 2. alebo 3. týždni po transplantácii.

Je mimoriadne dôležité, aby v závislosti od typu stimulovaných pomocných T buniek bola iniciovaná buď bunková alebo humorálna imunitná odpoveď. Ako už bolo spomenuté, existujú dva druhy pomocníkov. Prvý (T-helper typ 1) pomáha prekurzorom zabíjačských T-lymfocytov diferencovať sa na senzibilizované T-lymfocyty a druhý (T-helper typ 2) pomáha B-bunkám diferencovať sa na plazmocyty. Údaje z morfologických štúdií naznačujú, že akútna kríza odmietnutia je výsledkom stimulácie najmä pomocných T-buniek typu 1, pretože odmietnutie je sprevádzané bunkovou imunitnou odpoveďou.

Poznámka: APC je donorová antigén prezentujúca bunka s fenotypom dendritických buniek (leukocytový „cestujúci“); Р Рс 1§ - receptor pre Рс fragment Т§; AT - protilátky; IL-2R je receptor pre IL-2.

V obličkách odmietnutých v dôsledku akútnej rejekčnej krízy sa teda nachádzajú bunkové infiltráty, ktoré sú najskôr fokálnej povahy a sú reprezentované mononukleárnymi bunkami (lymfocyty, bunky plazmocytickej série). Potom prichádza celková infiltrácia, hlavne zrelými lymfocytmi. Ďalšia infiltrácia makrofágmi a segmentovanými bunkami naznačuje dokončenie procesu odmietnutia, koniec imunitného konfliktu.

Mechanizmus chronického odmietnutia. Rozvoj chronickej rejekcie štepu je možný niekoľko mesiacov alebo aj rokov po alogénnej transplantácii orgánov, najčastejšie v dôsledku nedostatočnej imunosupresívnej liečby. Patogenéza chronického odmietnutia transplantátu zahŕňa hlavne humorálne protilátky proti antigénom HLA systému darcu. Existuje korelácia medzi hladinou humorálnych protilátok a rozvojom cievnych zmien s ich obliteráciou. Na rozdiel od akútnej rejekčnej krízy, ktorá je charakterizovaná intenzívnou bunkovou infiltráciou štepu, pri chronickej rejekcii je slabo exprimovaný a v infiltráte prevládajú plazmatické bunky a je pozorovaná fibróza intersticiálneho tkaniva.

ani jedno. Chronická rejekcia transplantátu sa líši od hyperakútnej rejekcie štepu v neprítomnosti fibrínových trombov v cievach, napriek prítomnosti protilátok. Vysvetľuje sa to tým, že koncentrácia protilátok je nedostatočná na rozvoj akútnej imunitnej zápalovej reakcie s tvorbou masívnych fibrínových krvných zrazenín, ako pri hyperakútnej rejekcii. Zvýšené vylučovanie fibrínu/produktov rozpadu fibrinogénu močom však naznačuje, že fibrín sa stále tvorí, ale je okamžite lyzovaný. Preto je chronické odmietnutie transplantátu charakterizované postupným poškodením a obliteráciou lúmenu krvných ciev - tepien a arteriol, ako aj glomerulárnych a tubulárnych kapilár. Pomalý priebeh chronického odmietnutia štepu a postupné poškodenie ciev je sprevádzané zhoršovaním funkcie štepu a jeho výmeny vláknité tkanivo obličkový parenchým.

Prejavy transplantačnej imunity sú reprezentované reakciou tela príjemcu na transplantát geneticky cudzieho darcu, teda reakciou odmietnutia štepu. Transplantačné antigény indukujú produkciu špecifických protilátok, ktoré cirkulujú v krvi a produkciu senzibilizovaných lymfocytov, ktoré vykonávajú bunkovú inváziu štepu.

Hlavnú úlohu v rejekčnej reakcii zohrávajú senzibilizované lymfocyty, preto sú prejavy transplantačnej imunity podobné ako pri HRT. Morfológia rejekčnej reakcie sa scvrkáva na zvyšujúcu sa infiltráciu štepu, hlavne lymfocytmi, ako aj histiocytmi, v dôsledku invázie týchto buniek a ich proliferácie na mieste.

Reakcia odmietnutia obličkového aloštepu od žijúceho darcu: a — vnorená perivaskulárna a periglomerulárna lymfocytová infiltrácia 14 dní po operácii, b — difúzna lymfocytová infiltrácia, 23 dní po operácii.

Bunková infiltrácia je sprevádzaná poruchami krvného obehu a opuchom štepu. Nakoniec sa medzi infiltrovanými bunkami objavuje veľa neutrofilných leukocytov a makrofágov. Mechanizmus deštrukcie štepu je zložitý. Predpokladá sa, že imunitné lymfocyty, ktoré ničia transplantované bunky, sú schopné nasýtiť sa jeho antigénmi, preto sa humorálne protilátky namierené proti transplantačným antigénom nielen viažu na transplantované bunky, ale aj lyzujú lymfocyty.

Enzýmy uvoľnené z aktivovaných lymfocytov ničia transplantované bunky, čo vedie k uvoľneniu nových transplantačných antigénov. Takto dochádza k neustále sa zväčšujúcej enzymatickej deštrukcii štepu. Reakcia odmietnutia môže byť potlačená množstvom imunosupresívne lieky. To umožňuje pri transplantácii orgánov a tkanív použiť nielen izoštep (príjemca a darca sú dvojčatá), ale aj aloštep (príjemca a darca sú si navzájom cudzí) zo živého človeka aj z mŕtvoly.

Vývoj reakcie z precitlivenosti jedného alebo druhého typu je určený množstvom faktorov: povaha a množstvo antigénneho stimulu, povaha a trvanie jeho účinku, povaha imunoglobulínov zahrnutých v imunitnom komplexe, spotreba komplementu týmto komplexom, originalita imunitný mechanizmus poškodenie tkaniva. Imunopatologický proces môže byť vyvolaný heterológnym (baktéria, toxín), homológnym (transplantačným) alebo autológnym (autoimunizačným) antigénom.

V niektorých prípadoch hovoríme o o skrížene reagujúci antigén, keď mikrób a tkanivo majú spoločné antigénne determinanty. Obidva sérové ​​imunoglobulíny (IgG, A, M, E), ktoré voľne cirkulujú v krvi alebo ako súčasť imunitných komplexov, a sekrečné imunoglobulíny(IgE, A), ktoré sú fixované na povrchu epitelových buniek.

Mechanizmus miestneho rozvoja Alergická reakcia môže byť dôsledkom vplyvu cirkulujúcich imunitných komplexov (mechanizmus imunitného komplexu) alebo protilátok, ktoré sa viažu na fixný, často tkanivový antigén (mechanizmus protilátok). Ak dôjde k „navrstveniu“ antigénu na bunkovo ​​fixované protilátky reprezentované sekrečným IgE, potom ide o imunitnú reakciu závislú od reaginu alebo imunoglobulínu E.

"Patologická anatómia", A.I. Strukov