Bolesti vezivnog tkiva. Što su sistemske bolesti vezivnog tkiva

Poglavlje 24. BOLESTI VEZIVNOG TKIVA

Poglavlje 24. BOLESTI VEZIVNOG TKIVA

Za širenje bolesti vezivno tkivo uključuju reumatoidni artritis, juvenilni artritis, sistemski eritematozni lupus, sklerodermiju, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom. Najčešći su reumatoidni artritis i sistemski eritematozni lupus, čija etiologija nije poznata.

24.1. REUMATOIDNI ARTRITIS

Reumatoidni artritis smatra se uobičajenim kroničnim poliartritisom 1 s nespecifičnom upalom perifernih zglobova, obično simetričnih. Često se, uz zglobni sindrom, bilježe sustavne manifestacije.

Epidemiologija. Prevalencija je oko 1%. Žene obolijevaju 2-3 puta češće od muškaraca.

Patogeneza. Kod reumatoidnog artritisa u zglobovima se odvijaju dva međusobno povezana procesa: aktivacija i proliferacija 2 imunokompetentnih stanica (limfocita, makrofaga) uz stvaranje autoantitijela i otpuštanje upalnih medijatora, kao i proliferacija stanica sinovijalne membrane 3, koje tvore agresivne granulacijsko tkivo - panus, raste u zglobu i uništava hrskavicu i subhondralnu kost. Aktivacija imunološkog sustava smatra se primarnim procesom koji pokreće proliferaciju sinoviocita.

Kod reumatoidnog artritisa kapilare urastaju u hrskavicu, potičući prodiranje i uništenje panusa. Pannus stanice se množe, nose mnoge adhezijske molekule na svojoj površini, luče proteolitičke enzime i uništavaju obližnje

1 Artritis je upala zgloba, poliartritis je upala više zglobova.

2 Proliferacija - rast tkiva stvaranjem novih stanica.

3 Sinovijalna membrana je membrana vezivnog tkiva koja prekriva vanjsku stranu zgloba.

tkiva – hrskavica i subhondralna kost. Destrukcija hrskavice i subhondralne kosti dovodi do stvaranja erozija zglobnih površina, deformacije zglobova sa subluksacijama, a zatim do ankilozacije 1 zgloba.

Kompleks simptoma reumatoidnog artritisa. Bolest može započeti akutno, s istodobnim oštećenjem više zglobova, ili (češće) napredovati postupno.

Upalni proces u zglobu uzrokuje bol, oticanje i ograničenje pokreta. Ukočenost i bolovi u malim zglobovima šaka i stopala pojačavaju se ujutro, nakon duljeg boravka u jednom položaju, a pokretom nestaju. Uz to se pojavljuju poremećaji spavanja, malaksalost, slabost tijekom dana, povećani umor i gubitak težine.

Zglobne manifestacije. Zglobovi su deformirani, posebno je uočljiva deformacija interfalangealnih zglobova, postaju vretenasti. Tipično za reumatoidni artritis je devijacija prstiju u ulnarnu stranu (ulnarna devijacija) i istovremeno iskliznuće tetiva ekstenzora iz metakarpofalangealnih zglobova.

Do sustavnih manifestacija reumatoidni artritis uključuje subkutane reumatoidne čvoriće (guste subkutane čvorove u području koštanih izbočina, u blizini zglobova i na ekstenzornim površinama), vaskulitis 2, pleuralni ili perikardijalni izljev, Sjogrenov sindrom (suhoća sluznice usta, očiju i druge sluznice) .

Tijek i težina bolesti. Tijek bolesti je kroničan, reumatoidni artritis može započeti u bilo kojoj dobi (obično u 25-50 godina). Bolest može dovesti do progresivnog razaranja i zglobnih i izvanzglobnih struktura.

Dijagnoza i metode ispitivanja. Dijagnoza se postavlja na temelju tegoba bolesnika (bolovi u zglobovima i jutarnja ukočenost). Inspekcija zahvaćenih zglobova (simetrične lezije i ulnarna devijacija) je od velike važnosti.

Glavnim serološkim znakom reumatoidnog artritisa smatra se reumatoidni faktor koji se otkriva u 80-90% bolesnika (seropozitivni reumatoidni artritis) (Tablica 24-1).

1 Ankiloza je nepokretnost zgloba uzrokovana razvojem fibroznih, hrskavičnih ili koštanih priraslica između zglobnih površina artikulirajućih kostiju.

2 Vaskulitis je upala krvnih žila.

Tipično radiološki znakovi reumatoidni artritis:

Simetrično povećanje volumena periartikularnih mekih tkiva;

Periartikularna osteoporoza 1;

Sužavanje zglobnog prostora;

Rubna erozija zglobova;

Odsutnost izraženih koštanih izraslina 2. Američka reumatološka udruga predložila je jasne dijagnostičke kriterije za reumatoidni artritis. Dijagnoza reumatoidnog artritisa smatra se ispravnom samo kada pacijent ima najmanje 4 kriterija. Trajanje postojanja 1-4 kriterija mora biti najmanje 6 tjedana.

Dijagnostički kriteriji za reumatoidni artritis (Američka reumatološka udruga, revizija iz 1987.):

Jutarnja ukočenost koja traje najmanje 1 sat;

Artritis najmanje tri zgloba;

Artritis zglobova šake (zapešća, metakarpofalangealnog ili proksimalnog interfalangealnog);

Simetrija artritisa;

Reumatoidni čvorići;

Detekcija reumatoidnog faktora u krvnom serumu metodom koja daje ne više od 5% pozitivnih rezultata u kontrolnoj skupini;

Rtg promjene (promjene na šaci - erozija ili očita periartikularna osteoporoza).

24.2. JUVENILNI REUMATOIDNI ARTRITIS

Juvenilni reumatoidni artritis razvija se prije 16. godine i na mnoge je načine sličan reumatoidnom artritisu kod odraslih. Kod juvenilnog reumatoidnog artritisa, oštećenje jednog ili više zglobova traje 3 mjeseca ili više. Češće se opažaju oligoartritis (50%) i poliartritis (40%). Kod djece mlađa dob bolest se javlja u teškom obliku (Stillov sindrom), uglavnom sa sustavnim manifestacijama.

1 Osteoporoza je smanjenje mineralne gustoće kostiju.

2 Marginalne koštane izrasline - osteofiti tipične su za još jednu čestu bolest zglobova - osteoartritis.

Epidemiologija. Prevalencija je 1 slučaj na 1000 djece.

Kompleks simptoma juvenilnog reumatoidnog artritisa. Glavna manifestacija (70%) je zglobni sindrom. Međutim, za razliku od reumatoidnog artritisa kod odraslih, patološki proces Najčešće su zahvaćeni veliki zglobovi – koljeno, kuk, skočni zglob, ručni zglob, lakat. U djece, patološki proces uključuje cervikalna regija kralježnice i maksilotemporalnih zglobova, što rezultira razvojem mikrognatije, koja je patognomonična za djecu - "ptičja čeljust" s ograničenim otvaranjem usta. Uključivanje u proces zglobovi kuka odražava se na držanje djeteta (povećava se lordoza), hod postaje "patkasti".

Istovremeno sa zglobnim sindromom razvija se atrofija mišića, uglavnom proksimalno od zahvaćenog zgloba. Neka djeca s teškom bolešću (do 30%) mogu doživjeti izvanzglobne manifestacije: dugotrajnu (tjednima, mjesecima) febrilnu temperaturu, uglavnom ujutro, kožni osip, povećati limfni čvorovi, splenomegalija, oštećenje srca (miokarditis, perikarditis), oštećenje pluća (pneumonitis), oštećenje oka s progresivnim padom vidne oštrine do potpune sljepoće.

Dijagnoza Juvenilni reumatoidni artritis dijagnosticira se na temelju dolje navedenih kriterija.

Dijagnostički kriteriji za juvenilni reumatoidni artritis (American Rheumatological Association, revizija iz 1987.):

Početak bolesti prije 16. godine života;

Zahvaćenost jednog ili više zglobova s ​​oteklinom/izljevom ili dva sljedeće znakove: ograničenje funkcije, bol pri palpaciji, povišena lokalna temperatura;

Trajanje zglobnih promjena je najmanje 6 tjedana;

Isključivanje svih drugih reumatskih bolesti.

24.3. SISTEMSKI LUPUS ERYTEMATOSUS

Sistemski eritemski lupus najčešća je difuzna bolest vezivnog tkiva u odraslih osoba. Glavne kliničke manifestacije uzrokovane su vaskulitisom s dominantnim oštećenjem malih krvnih žila. Do 90% pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom se žali

Oni utječu na manifestacije zglobova od prolazne artralgije do akutnog poliartritisa, ponekad se javljaju nekoliko godina prije pojave drugih simptoma.

Epidemiologija. Prevalencija je 1 slučaj na 1000 stanovnika. Bolest je češća u mladih žena (90%) i djece.

Patogeneza. Patološki proces se razvija uglavnom u glavnoj tvari vezivnog tkiva s oštećenjem bazalne membrane glomerula bubrega, kože, krvnih žila, pleure, perikarda i endokarda.

Pod utjecajem niza čimbenika (pojačana insolacija, žarišna infekcija, lijekovi, genetski čimbenici) dolazi do deficita T-supresora i kompenzacijskog povećanja broja B-limfocita. Autoantigeni vlastite DNK nastaju u krvi bolesnika. Kao rezultat reakcije autoantigena (vlastite DNA) s autoantitijelima nastaju cirkulirajući imunološki kompleksi koji se fiksiraju na različitim organima i tkivima tijela, uzrokujući imunološku upalu (povećane koncentracije prostaglandina, leukotriena, komplementa). Autoimuni mehanizmi doprinose samoodržanju i kontinuiranom napredovanju patološkog procesa.

Stvaranje imunoloških kompleksa i njihovo taloženje na bazalnoj membrani krvnih žila dovodi do raširenog vaskulitisa i poremećaja mikrocirkulacije u različitim organima i sustavima. Kao posljedica taloženja fibrina i mikrotromboze kapilara, arteriola i venula razvija se DIC sindrom koji dovodi do ishemije i krvarenja u organima. Morfološki se to očituje dezorganizacijom vezivnog tkiva i vaskulitisom. Zahvaćeni su gotovo svi organi i tkiva.

Kompleks simptoma. Bolest može početi neočekivano groznicom koja oponaša akutna infekcija, ili postupno tijekom mjeseci, godina s epizodama vrućice i opća malaksalost. Moguće su promjene u bilo kojem organu i sustavu.

Najviše uobičajeni simptom sistemski lupus erythematosus - artritis (90%) sa simetričnim oštećenjem malih i srednjih zglobova. Razaranje kosti obično ne dolazi. S produljenim artritisom moguće su kontrakture tetiva sa sekundarnom deformacijom zgloba.

Na koži u području jagodične kosti pojavljuje se eritem u obliku "leptira".

Moguće su i diskoidne promjene kože te eritematozni 1, gusti makulopapulozni 2 osip na izloženim dijelovima vrata, gornjeg dijela prsnog koša i laktova te ulkusi na sluznicama. Često se bilježe rekurentni pleuritis (suhi ili ex-sudativni) i perikarditis. U djece i mladih bolesnika često se razvija generalizirana limfadenopatija (povećani limfni čvorovi), moguća je splenomegalija (povećana slezena) (10% slučajeva).

Na prevladavajući poraz U središnjem živčanom sustavu dominiraju glavobolje, promjene osobnosti, psihoze i epileptični napadaji. Oštećenje bubrega može biti manje ili, obrnuto, stalno napredovati (lupusni nefritis), što dovodi do smrti. Proteinurija je najčešće stanje.

Metode ispitivanja i dijagnostika. Na temelju pritužbi i podataka općeg pregleda može se posumnjati na sistemski eritematozni lupus. Protutijela na DNA specifična su za sistemski eritematozni lupus. Detekcija LE stanica u krvi manje je specifičan znak bolesti (vidi tablicu 24-1). Parametri krvi koji odražavaju sustavni upalni odgovor - ESR i C-reaktivni protein - od velike su važnosti. Međutim, ti su pokazatelji nespecifični, nisu uključeni u dijagnostičke kriterije, njihovi se pokazatelji mogu povećati s bilo kojim upalnim procesom.

Rentgenski pregled bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom ne otkriva znakove erozije zglobova.

Trenutno se u dijagnozi sistemskog eritematoznog lupusa koriste dolje navedeni kriteriji. Dijagnoza je valjana ako su prisutna bilo koja četiri kriterija.

Dijagnostički kriteriji za sistemski eritematozni lupus (Američka reumatološka udruga, revizija iz 1987.):

Osip u području zigomatičnih lukova;

Diskoidni osip;

Povećana fotoosjetljivost kože;

Čirevi u ustima;

Artritis;

serozitis;

Oštećenje bubrega;

Leukopenija manja od 440 9 /l;

1 Eritem - crvenilo kože.

2 Papula - gusta kvržica različitih veličina, koja se uzdiže iznad kože.

Hemolitička anemija i/ili trombocitopenija 10040 9 /l;

Neurološki poremećaji;

Antitijela na DNA ili Le-stanice;

Povećani titar antinuklearnih protutijela.

24.4. KLINIČKI I FARMAKOLOŠKI PRISTUPI LIJEČENJU DIFUZNIH BOLESTI VEZIVNOG TKIVA

Osnovom liječenja reumatoidnog artritisa i sistemskog eritemskog lupusa smatra se kombinirana primjena brzodjelujućih protuupalnih lijekova (obično nesteroidnih protuupalnih lijekova, rjeđe glukokortikoida) i jednog od dugodjelujućih (bazičnih) lijekova.

Protuupalni lijekovi imaju ne samo simptomatske, već i djelomično patogenetske učinke. Učinkovitost protuupalnih lijekova pojavljuje se unutar 1 dana nakon propisivanja, ali prestaje gotovo jednako brzo nakon prekida.

Bazični lijekovi, u usporedbi s protuupalnim lijekovima, dublje suzbijaju upalni proces inhibicijom imunoloških reakcija i usporavanjem destruktivnih promjena u zglobovima. Međutim terapeutski učinak razvija se polako tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci.

Glavni ciljevi liječenja reumatoidnog artritisa su:

Suzbijanje upale zglobova i drugih tkiva;

Popravite značajna oštećenja zglobova kako biste smanjili bol i poboljšali funkciju.

U akutnom razdoblju bolesti, kada je bol značajna, preporuča se odmor u krevetu za kratko vrijeme. U lakšim slučajevima dovoljno je povremeno mirovanje u krevetu. Lokalni odmor za zglob osiguravaju udlage koje se mogu skinuti. U pravilu se preporučuje normalna hranjiva prehrana.

Tradicionalna osnova liječenja reumatoidnog artritisa lijekovima su NSAID.

U bolesnika s jakim bolovima NSAID se mogu primijeniti parenteralno prvog dana liječenja, a zatim uzimati oralno. Široko korišteni nesteroidni protuupalni lijekovi za lokalnu primjenu u obliku masti i gelova (indometacin, ketoprofen, diklo-

fenak) u liječenju reumatoidnog artritisa imaju samo pomoćnu vrijednost.

Glukokortikoidi imaju snažan i brz protuupalni učinak. Osim toga, imaju izraženu imunomodulatornu aktivnost. S dugotrajnim liječenjem, učinkovitost glukokortikoida se smanjuje, osim toga, oni nisu u stanju spriječiti progresivno uništenje zglobova, a kada se prekine u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, dolazi do izražene egzacerbacije. Nuspojave glukokortikoida tijekom dugotrajne primjene prisiljavaju ih da se propisuju samo u odsutnosti terapijskog učinka NSAID-a i kod bolesnika sa sustavnim manifestacijama reumatoidnog artritisa.

Reumatoidni čvorići i blage senzorne neuropatije same po sebi nisu indikacija za glukokortikoide. Stariji bolesnici (75-80 godina) s reumatoidnim artritisom obično bolje podnose niske doze prednizolona nego nesteroidne protuupalne lijekove, za koje postoji veća vjerojatnost da će uzrokovati čir na želucu i dvanaesniku u ovoj dobi.

Glukokortikoidi su kontraindicirani u:

Preosjetljivost;

Teške infekcije (osim septičkog šoka i tuberkuloznog meningitisa);

Imunizacija živim cjepivima;

Vodene kozice.

Relativne kontraindikacije za propisivanje glukokortikoida: peptički ulkus, hipertenzija, dijabetes, glaukom. Pri dugotrajnoj primjeni malih doza glukokortikoida ozbiljne komplikacije rijetko nastaju i mogu se lako ispraviti čak i kontinuiranom primjenom lijekova (nadomjesci kalcija za osteoporozu, omeprazol ili ranitidin za erozivne i ulcerativne leziježeluca i dvanaesnika).

U liječenju reumatoidnog artritisa široko se koristi intraartikularna primjena glukokortikoida, čime se izbjegava njihova sustavna primjena. Trajanje lokalnog terapijskog učinka ovih lijekova ovisi o vrsti lijeka. Najtrajniji učinak imaju triamcinolon i betametazon, metilprednizolon, hidrokortizon, koji se primjenjuju svakih 7-14 dana. U mnogim slučajevima terapijski učinak može ovisiti o individualnom odgovoru bolesnika i trajati do nekoliko mjeseci.

U djece s juvenilnim reumatoidnim artritisom nakon primjene lijekova u zglob koljena učinak u 40% slučajeva traje 2 godine ili više.

Doze lijekova ovise o veličini zahvaćenih zglobova.

Ponovljene primjene, po potrebi, provode se u razmacima od nekoliko tjedana do 3-4 mjeseca, ovisno o stupnju i trajanju terapijskog učinka.

Ako nakon dvije injekcije u isti zglob nema poboljšanja, sljedeće injekcije nisu indicirane.

Kontraindikacije za intraartikularnu primjenu glukokortikoida: infektivni artritis, teška destrukcija zglobova, značajna osteoporoza.

Tolerancija na intraartikularnu primjenu glukokortikoida obično je dobra. NDR: bol, privremena egzacerbacija upalnog procesa, infekcija, osobito kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, lokalna atrofija i depigmentacija kože, degenerativne promjene u zglobu, stvaranje fistula, rupture tetiva, sistemski učinci.

Volumen glukokortikoida ubrizganih u veliki zglob ne smije biti veći od 2 ml, u srednji zglob - 1 ml, u mali zglob - 0,5 ml. Nakon primjene potrebno je osigurati imobilizaciju zgloba 1-2 dana. Glukokortikoidi se mogu ubrizgati u najviše 3 zgloba odjednom. Razmaci između injekcija u isti zglob trebaju biti što duži. Ne preporučuje se ubrizgavanje glukokortikoida u zglobove, koji su glavni oslonac tijela, više od 3 puta godišnje. Glukokortikoidi se ne smiju ubrizgavati izravno u tetive.

Osnovno liječenje. Sporodjelujući lijekovi, za razliku od brzodjelujućih NSAID, usporavaju destrukciju zglobova, utječu na imunološke procese, razdoblja remisije, a zbog svojih kumulativnih svojstava zadržavaju učinak nekoliko mjeseci nakon prekida. To uključuje metotreksat, spojeve zlata, penicilamin, hidroksiklorokin, sulfasalazin. U pravilu se propisuju kada su nesteroidni protuupalni lijekovi nedovoljno učinkoviti nakon 3 ili 4 mjeseca liječenja. S brzim napredovanjem bolesti, ovi lijekovi se propisuju ranije.

Spojevi zlata obično se propisuju kao dodatak NSAID-ima ako značajno ne suzbijaju upalu zglobova. Njihov se učinak razvija nakon 3-4 mjeseca od početka liječenja. Kada se postigne maksimalno poboljšanje, doza se postupno smanjuje. Ako se lijek prekine s početkom remisije, obično se pogoršanje ponovno razvija nakon 3-6 mjeseci. Ako nastavite s primjenom doza održavanja, postignuto poboljšanje može trajati nekoliko godina.

Učinkovitost liječenja reumatoidnog artritisa preparatima zlata usporediva je s učinkovitošću metotreksata. Prednost se smatra odsutnošću značajne imunosupresije i razvoja interkurentnih infekcija. Međutim, pripravci zlata uzrokuju mnoge nuspojave koje zahtijevaju prekid uzimanja lijeka.

Preparati zlata su kontraindicirani u slučajevima teškog poremećaja funkcije jetre, bubrega, trudnoće, kao i kod hematoloških poremećaja.

Tijekom liječenja preparatima zlata potrebno je učiniti pretrage urina i krvi (koncentracija hemoglobina, broj leukocita, leukocitarna formula i broj trombocita). Studije se ponavljaju u prvom mjesecu prije svake injekcije lijeka, a zatim svaka 1-2 tjedna.

Trenutno je novi smjer u liječenju reumatoidnog artritisa, tzv biološku terapiju, u kojem se imunološki koriste protutijela, receptori za citokine i drugo aktivni lijekovi. Među njima metode koje najviše obećavaju uključuju blokiranje aktivnosti upalnih citokina čimbenika tumorske nekroze (TNF) i interleukina-1 (IL-1) primjenom monoklonskih protutijela, antagonista citokina ili antagonista receptora citokina. To uključuje leflunomid, etanercept i infliksimab.

Postoje različiti režimi liječenja reumatoidnog artritisa. Prema najstarijoj shemi liječenje započinje mirovanjem i propisivanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova, ako nema poboljšanja dodaju se aminokinolinski lijekovi, zatim derivati ​​5-aminosalicilne kiseline ili pripravci zlata, a zatim glukokortikoidi i citostatici. Međutim, kada se koristi ovaj režim, pacijenti kasno počinju primati učinkovite osnovne lijekove.

Moderna shema "spušteni most" uključuje kombiniranu primjenu metotreksata, lijeka zlata, aminokinolinskog lijeka (hidroksiklorokina), glukokortikoida i citostatika od prvih dana. Nakon što se postigne učinak, lijekovi se postupno ukidaju.

Taktika liječenja sistemskog eritemskog lupusa ovisi o mjestu i težini patološkog procesa.

Kod umjerenog ili valovitog procesa s povišenom tjelesnom temperaturom, artritisom, pleuritisom, perikarditisom, glavoboljom ili osipom, osnovna terapija treba biti minimalna, a ponekad uopće nije potrebna. Na primjer, artralgije dobro reagiraju na NSAIL. Acetilsalicilna kiselina se može koristiti, posebno ako postoji tendencija razvoja tromboze, ali velike doze ovog lijeka za sistemski eritematozni lupus mogu izazvati toksično oštećenje jetre.

U teškim oblicima sistemskog eritemskog lupusa koriste se glukokortikoidi. Početna doza prednizolona je: hemolitička anemija- 60 mg/dan, za trombocitopenijsku purpuru - 40-60 mg/dan, za teški poliserozitis - 20-60 mg/dan, za oštećenje bubrega - 20-60 mg/dan (u kombinaciji s imunosupresivima).

Do poboljšanja obično ne dolazi prije 4-12 tjedana liječenja, a ne mora se dogoditi sve dok se ne smanji doza glukokortikoida.

Za aktivni sistemski eritematozni lupus ili lupusni nefritis indicirano je kombinirano liječenje (glukokortikoidi + imunosupresivi). Najčešće se koriste azatioprin u dozi od 2,5 mg/kg na dan ili ciklofosfamid u dozi od 2,5 mg/kg na dan. Moguća je intermitentna primjena imunosupresiva: na primjer, ciklofosfamid (500 mg) se daje intravenozno u intervalima ovisno o podacima krvne pretrage.

U akutnom vaskulitisu i teškom lupusnom oštećenju središnjeg živčanog sustava i bubrega (lupusni nefritis, neurolupus, reumatoidni vaskulitis, sistemski nekrotizirajući vaskulitis) često se svakodnevno koristi pulsna terapija glukokortikoidima (metilprednizolon u dozi od 1000 mg intravenski tijekom 1 sata). 3 dana zaredom. Istodobno se ciklofosfamid primjenjuje intravenski. Ovaj tretman se može kombinirati s plazmaferezom.

Za sistemski eritematozni lupus bilo koje težine, kada se upalni proces može suzbiti, odabiru se minimalne doze održavanja glukokortikoida ili drugih lijekova, smanjujući dozu za najviše 10%. Razmaci između smanjenja doze ovise o tome koliko brzo se postiže početno kliničko poboljšanje. Rezultati liječenja procjenjuju se dinamikom kliničkih simptoma i laboratorijskih parametara.

Glukokortikoid za vanjsku upotrebu odabire se uzimajući u obzir mjesto i prirodu lezije, a važan je i oblik doziranja. Za sistemski eritematozni lupus to je poželjno

masti umjerene aktivnosti i blagog, blagog lokalnog djelovanja, koje praktički ne izazivaju sistemske nuspojave (hidrokortizon 17-butirat*, prednikarbat* 3, mometazonfuroat*).

Pulsna terapija

Za difuzne bolesti vezivnog tkiva, posebno reumatoidni artritis, koristi se pulsna terapija. Indikacije za njegovu primjenu su visoka aktivnost bolesti, otpornost na konvencionalne metode liječenja i izražene sistemske manifestacije (teški kožni vaskulitis).

Pulsna terapija sastoji se od propisivanja ultravisokih doza glukokortikoida u kratkom vremenskom razdoblju. Najčešće se koristi metilprednizolon, koji se daje u obliku sukcinata u dozi od 1-2 g intravenozno kapanjem tijekom 30-60 minuta, jednom dnevno tijekom 3-5 dana. Maksimalna koncentracija lijeka u krvi razvija se nakon 1 sata, nakon čega slijedi smanjenje unutar 6-7 sati, ali kao rezultat negenomskog 1 mehanizma djelovanja, učinak se opaža nakon kratkog vremenskog razdoblja (nekoliko minuta). Metilprednizolon se nakuplja u različitim tkivima, više u upaljenim nego u normalnim tkivima, kao iu crvenim krvnim stanicama. Pulsna terapija omogućuje postizanje brzog učinka i smanjenje doza održavanja glukokortikoida za oralnu primjenu.

Klasična pulsna terapija reumatoidnog artritisa rijetko se koristi, češće se intravenski primjenjuju velike doze metilprednizolona (250-1000 mg) u kombinaciji s citostaticima - metotreksat u dozi od 20 mg ili ciklofosfamid u dozi od 400-1000 mg.

Za sustavni eritematozni lupus, uz klasični režim pulsne terapije u starijih bolesnika, osobito s tendencijom hipertenzije i oštećenja miokarda, mogu se koristiti modificirani režimi (250-500 mg tijekom 4-12 dana).

U bolesnika s najtežim oblicima reumatskih bolesti (lupusni nefritis, lupusne lezije središnjeg živčanog sustava, reumatoidni vaskulitis, sistemski nekrotizirajući vaskulitis) pulsnu terapiju potrebno je kombinirati s primjenom citostatika.

1 Glavni mehanizam djelovanja glukokortikoida je poticanje transkripcije određenih gena, a za njegovu provedbu potrebno je najmanje 6-24 sata. Trenutno se takozvani negenomski učinci ovih lijekova koji nisu povezani s utjecajem na očitavanje genetskih informacija stanica, proučavaju se.

24.5. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA NESTEROIDNIH PROTUUPALNIH LIJEKOVA

SREDSTVA

NSAIL se vrlo široko koriste u kliničkoj praksi.

Velika popularnost nesteroidnih protuupalnih lijekova objašnjava se činjenicom da oni, pružajući protuupalni, analgetski i antipiretski učinak, donose olakšanje bolesnicima sa simptomima (upala, bol, vrućica) koji se javljaju kod mnogih bolesti.

NSAID-i se klasificiraju ovisno o jačini protuupalnog djelovanja i kemijskoj strukturi (Tablica 24-2). Grupa 1 uključuje lijekove s izraženim protuupalnim učinkom. NSAID skupine 2, koji daju slab protuupalni učinak koji nema praktički nikakav klinički značaj, često se nazivaju "nenarkotički analgetici" ili "analgetici-antipiretici".

Tablica 24-2. Klasifikacija NSAID

S praktičnog gledišta važno je da se lijekovi iste skupine, pa čak i oni koji su slični po kemijskoj strukturi, donekle razlikuju kako u jačini učinka tako iu učestalosti razvoja i prirodi nuspojava. Klinička učinkovitost Lijek može ovisiti o vrsti i karakteristikama bolesti kod pojedinog bolesnika, kao io njegovoj individualnoj reakciji.

Farmakokinetika

Svi nesteroidni protuupalni lijekovi dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. U velikoj mjeri (više od 90%) vežu se za albumin plazme, istiskujući neke druge lijekove i pojačavajući njihovo djelovanje. Mnogi NSAIL dobro prodiru u sinovijalnu tekućinu. NSAID-i prolaze kroz biotransformaciju u jetri, metaboliti se izlučuju putem bubrega.

Farmakodinamika

Glavnim i općim elementom mehanizma djelovanja NSAIL-a smatra se inhibicija sinteze prostaglandina iz arahidonske kiseline inhibicijom enzima ciklooksigenaze (slika 24-1).

Riža. 24-1. Metabolizam arahidonske kiseline

Prostaglandini imaju raznoliku biološku aktivnost: djeluju kao posrednici upalna reakcija, senzibiliziraju receptore na medijatore boli (histamin, bradikinin) i mehaničke utjecaje, smanjujući prag osjetljivosti na bol, povećavaju osjetljivost termoregulacijskih centara hipotalamusa na djelovanje endogenih pirogena (IL-1), čiju tvorbu induciraju mikroorganizmi i toksina.

Trenutno su izolirana dva izoenzima ciklooksigenaze koji inhibiraju NSAIL. Prvi (COX-1) kontrolira proizvodnju prostaglandina koji reguliraju cjelovitost sluznice probavnog sustava, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi. Drugi (COX-2), uključen u sintezu prostaglandina tijekom upale, intenzivno se stvara pod utjecajem niza tkivnih čimbenika koji iniciraju upalni odgovor (citokini). Vjeruje se da je protuupalni učinak NSAID-a posljedica inhibicije COX-2, a njihov neželjene reakcije- inhibicija COX-1, a lijekovi se razlikuju po selektivnosti za različite oblike ciklooksigenaze, što nam omogućuje procjenu njihove usporedne aktivnosti i toksičnosti.

Tako je izražena selektivnost za COX-1 karakteristična za acetilsalicilnu kiselinu, indometacin, ketoprofen, piroksikam i sulindac®. Diklofenak, ibuprofen, naproksen, lornoksikam pokazuju umjerenu selektivnost za COX-1, umjerenu selektivnost za COX-2 pokazuju etodolak®, meloksikam, nimesulid, nabumeton®, a izraženu selektivnost za COX-2 pokazuje celekoksib.

Protuupalni učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova može biti povezan sa stabilizacijom membrana lizosoma, inhibicijom aktivacije neutrofila i oslabljenim otpuštanjem upalnih medijatora iz njih. U provedbi analgetskog učinka, poremećaj provođenja impulsa boli na razini leđna moždina(metamizol natrij) i aktivaciju opioidnih receptora (lornoksikam).

NSAIL prvenstveno suzbijaju fazu eksudacije. Po protuupalnom djelovanju svi NSAID-i su inferiorni u odnosu na glukokortikoide koji inhibicijom enzima fosfolipaze inhibiraju metabolizam fosfolipida i remete stvaranje prostaglandina i leukotriena, također najvažnijih medijatora upale.

Razvoj protuupalnog učinka zaostaje za analgetskim učinkom. Bolovi se povlače u prvim satima, a protuupalni učinak javlja se nakon 10-14 dana redovite primjene, a kod propisivanja naproksena ili oksikama i kasnije - nakon 2-4 tjedna.

Analgetski učinak NSAID-a manifestira se u većoj mjeri bolovima blagog i umjerenog intenziteta u mišićima, zglobovima, tetivama, živčanim stablima, glavoboljom ili zuboboljom. Za jaku visceralnu bol, većina NSAID je manje učinkovita od narkotičkih analgetika (skupina morfija). Za razliku od narkotički analgetici NSAID ne potiskuju respiratorni centar i ne izazivaju ovisnost o drogama.

Antipiretski učinak. NSAIL mogu samo smanjiti povišenu tjelesnu temperaturu, a ne utjecati na normalnu tjelesnu temperaturu. Bolesnike treba upozoriti da nesteroidni protuupalni lijekovi imaju samo simptomatski učinak i nemaju antibakterijsko niti antivirusno djelovanje. Ako vrućica, bol ili pogoršanje općeg stanja potraju, bolesnici se trebaju obratiti liječniku.

Antiagregacijski učinak. Kao rezultat inhibicije COX-1 u trombocitima, sinteza endogenog proagreganta tromboksana je potisnuta. Najizraženije antiagregacijsko djelovanje ima acetilsalicilna kiselina, koja se propisuje u niskim dnevnim dozama (75-250 mg). Selektivni COX-2 inhibitori ne utječu na agregaciju trombocita.

Indikacije za primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova

Reumatske bolesti. Reumatizam (reumatska groznica), reumatoidni, gihtični i psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (Bechterewova bolest), Reiterov sindrom.

Nereumatske bolesti mišićno-koštanog sustava. Osteoartritis, miozitis, tendovaginitis, traume (kućne, sportske).

Neurološke bolesti. Neuralgija, radikulitis, išijas, lumbago.

Bubrežna, jetrena kolika.

Glava i zubobolja, postoperativna bol.

Groznica (obično pri tjelesnoj temperaturi iznad 38,5 °C).

Prevencija arterijske tromboze.

Dismenoreja (ublažavanje boli povezane s povećanim tonusom maternice zbog prekomjerne proizvodnje prostaglandina F2a; osim analgetskog učinka smanjuje se gubitak krvi).

Osnove negativno svojstvo NSAID - visokog rizika razvoj nuspojava iz gastrointestinalnog trakta. 30-40% bolesnika koji primaju nesteroidne protuupalne lijekove ima dispeptičke smetnje (bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje), 10-20% ima erozije i čireve želuca i dvanaesnika, a 2-5% ima krvarenje i perforaciju.

Ulcerogeni učinak djelomično je posljedica lokalnih štetnih učinaka NSAID-a, a uglavnom je posljedica inhibicije COX-1 kao rezultat sistemskog djelovanja. Kliničke manifestacije su odsutne u gotovo 60% bolesnika, osobito u starijih osoba, a dijagnoza se u velikom broju slučajeva postavlja endoskopski. Beznačajne, ali stalno krvareće erozije i čirevi mogu dovesti do sustavnog gubitka krvi u stolici (2-5 ml/dan) i razvoja anemije nedostatka željeza. Oblici s enteričkom ovojnicom imaju nešto manju gastrotoksičnost.

Čimbenici rizika za gastrotoksičnost: ženski spol, dob iznad 60 godina, pušenje, zlouporaba alkohola, obiteljska povijest ulkusa, popratna teška kardiovaskularne bolesti, uzimanje glukokortikoida, imunosupresiva, antikoagulansa, dugotrajno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima, velikim dozama ili istodobna primjena dva ili više nesteroidnih protuupalnih lijekova. Najveću gastrotoksičnost imaju acetilsalicilna kiselina, indometacin i piroksikam.

Metode poboljšanja podnošljivosti nesteroidnih protuupalnih lijekova

Istovremena primjena lijekova koji štite sluznicu probavnog sustava. Prema kontroliranim kliničkim studijama, sintetski analog prostaglandina E2, misoprostol, vrlo je učinkovit u sprječavanju razvoja čira na želucu i duodenum. Inhibitor protonske pumpe omeprazol ima približno istu učinkovitost kao misoprostol, ali se bolje podnosi.

Promjena taktike korištenja NSAID-a:

Smanjenje doze;

Prijeđite na parenteralnu, rektalnu ili lokalnu primjenu;

Propisivanje enteričnih oblika doziranja; negativan učinak na gastrointestinalni trakt nije toliko lokalna koliko sustavna reakcija.

Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova koji pokazuju selektivnost za COX-2, osobito u rizičnih bolesnika.

Razvoj čira na želucu kod bolesnika zahtijeva prekid uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova i specifično liječenje. Daljnja primjena NSAID-a, primjerice, za reumatoidni artritis, moguća je samo uz propisivanje misoprostola ili omeprazola i redovito endoskopsko praćenje.

Identificirana su dva glavna mehanizma za negativne učinke NSAID-a na bubrege:

Blokirajući sintezu prostaglandina u bubrezima, nesteroidni protuupalni lijekovi uzrokuju vazokonstrikciju i pogoršanje bubrežnog protoka krvi; to dovodi do razvoja ishemijskih promjena u bubrezima i poremećaja njihove funkcije; posljedično se javljaju edemi, hipernatrijemija, hiperkalijemija, povećava se koncentracija kreatinina u serumu i krvni tlak; indometacin i fenilbutazon imaju najznačajniji učinak na bubrežni protok krvi;

Izravni učinak na bubrežni parenhim s razvojem intersticijalnog nefritisa (tzv. analgetske nefropatije) i teškog zatajenja bubrega;

Čimbenici rizika za nefrotoksičnost: dob iznad 65 godina, ciroza jetre, prethodna bubrežna patologija, smanjeni volumen krvi, dugotrajna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, istodobna primjena diuretika.

Hematotoksičnost je najtipičnija za nesteroidne protuupalne lijekove iz skupine pirazolidina i pirazolona, ​​osobito za fenilbutazon. Najozbiljnije komplikacije pri njihovoj primjeni su aplastična anemija i agranulocitoza. Fenilbutazon treba propisivati ​​samo kao rezervni lijek i, ako je moguće, kratkotrajno.

Hepatotoksičnost se uglavnom sastoji od promjena u aktivnosti transaminaza i drugih enzima. U teškim slučajevima razvija se žutica i hepatitis izazvan lijekovima.

Reakcije preosjetljivosti - osip, angioedem, Anafilaktički šok, bronhospazam. Opisana je aspirinska trijada: kombinacija polipoze nosa i/ili paranazalnih sinusa, astme i potpune nepodnošljivosti acetilsalicilne kiseline. Preporučljivo je izbjegavati propisivanje ovog lijeka pacijentima s bronhijalnom astmom.

Neurotoksičnost se očituje glavoboljom, vrtoglavicom, oslabljenim refleksnim reakcijama, što je najkarakterističnije za indometacin.

Reyeov sindrom se razvija kada se acetilsalicilna kiselina propisuje djeci s virusnim infekcijama (gripa, vodene kozice). Manifestira se teškom encefalopatijom, cerebralnim edemom i oštećenjem jetre bez žutice, ali s visokom koncentracijom kolesterola i pojačanom aktivnošću jetrenih enzima. Smrtnost je vrlo visoka (do 80%). Acetilsalicilna kiselina se ne smije koristiti za virusne infekcije u djece mlađe od 12 godina.

Kontraindikacije za uporabu nesteroidnih protuupalnih lijekova

NSAID su kontraindicirani za erozivne i ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta, osobito u akutnom stadiju, teško oštećenje funkcije jetre i bubrega, citopenije, individualnu netoleranciju i trudnoću. Ako je potrebno, najsigurnija je primjena (ali ne prije poroda!) malih doza acetilsalicilne kiseline.

Pravila dodjele

Za svakog bolesnika treba odabrati najučinkovitiji lijek s najboljom podnošljivošću. Osjetljivost bolesnika na NSAIL čak i jedne kemijske skupine može jako varirati, a neučinkovitost jednog od lijekova ne ukazuje na neučinkovitost cijele skupine.

Liječenje treba započeti najnižom dozom; ako se dobro podnosi, može se povećati nakon 2-3 dana. U posljednjih godina Postojala je tendencija povećanja pojedinačnih i dnevnih doza dobro podnošljivih lijekova (ibuprofen) uz zadržavanje ograničenja maksimalnih doza acetilsalicilne kiseline, indometacina, piroksikama. Treba uzeti u obzir da se protuupalni učinak acetilsalicilatne kiseline očituje samo u dozama iznad 4 g/dan.

Za dugotrajno liječenje, NSAIL treba uzimati nakon jela. Za postizanje brzog analgetskog ili antipiretskog učinka, poželjno je propisati lijekove na prazan želudac i popiti čašu vode. NSAIL se najbrže apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i stoga daju više brz učinak[naproksen, diklofenak, vodotopivi (šumeći) oblici acetilsalicilne kiseline i paracetamol]. Za brzo ublažavanje boli mogu se propisati i parenteralni oblici nesteroidnih protuupalnih lijekova (diklofenak, ketorolak).

Trenutak uzimanja NSAID-a može se odrediti maksimalnom težinom simptoma bolesti (bol, ukočenost u zglobovima). Možete odstupiti od općeprihvaćenih režima (uzmite 2-3 puta dnevno), što obično omogućuje postizanje većeg terapeutskog učinka s manjom dnevnom dozom.

Istodobna primjena dva ili više NSAIL nije primjerena, jer učinkovitost takvih kombinacija nije objektivno dokazana (iznimka može biti primjena paracetamola u kombinaciji

s bilo kojim drugim NSAID-om za pojačavanje analgetskog učinka) i povećava se rizik od nuspojava.

Interakcija s drugim lijekovima

Kada se primjenjuju istodobno, nesteroidni protuupalni lijekovi mogu pojačati učinak neizravnih antikoagulansa i hipoglikemijskih sredstava. Međutim, oni slabe učinak antihipertenziva, povećavaju toksičnost aminoglikozida, digoksina i nekih drugih lijekova, što ima značajno klinički značaj(Tablica 24-3).

Mnogi lijekovi koji se propisuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima mogu pak utjecati na njihovu farmakokinetiku i farmakodinamiku:

Antacidi koji sadrže aluminij (Almagel*, Maalox*) i col-styramine ® smanjuju apsorpciju NSAID-a u gastrointestinalnom traktu;

Glukokortikoidi i sporodjelujući (bazični) protuupalni lijekovi (preparati zlata) pojačavaju protuupalni učinak NSAIL;

Narkotički analgetici i sedativi pojačati analgetski učinak NSAID-a.

Acetilsalicilna kiselina (aspirin)

Acetilsalicilna kiselina je prvi NSAIL. U kliničkim ispitivanjima obično služi kao standard s kojim se drugi uspoređuju u pogledu učinkovitosti i podnošljivosti.

NSAIL.

Farmakodinamika

Farmakodinamika acetilsalicilne kiseline ovisi o dnevnoj dozi: male doze - 30-325 mg - uzrokuju inhibiciju agregacije trombocita; srednje doze (0,5-2 g) imaju analgetski i antipiretski učinak; velike doze (4-6 g) djeluju protuupalno. U velikim dozama (više od 4 g) potiče izlučivanje mokraćne kiseline, ometajući njezinu reapsorpciju u bubrežnih tubula.

Farmakokinetika

Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Poluživot acetilsalicilne kiseline je samo 15-20 minuta. Pod utjecajem esteraza u sluznici želuca, jetre i krvi iz ace-

tilsalicilne kiseline, odcjepljuje se salicilat, koji ima glavnu farmakološku aktivnost. Maksimalna koncentracija salicilata u krvi razvija se 2 sata nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline, poluživot mu je 4-6 sati. Metabolizira se u jetri, izlučuje se urinom, a kada se pH urina poveća (npr. kod antacida), izlučivanje se povećava. Pri primjeni velikih doza acetilsalicilne kiseline moguće je zasititi metaboličke enzime i povećati poluživot salicilata na 15-30 sati.

Interakcije

Glukokortikoidi ubrzavaju metabolizam i izlučivanje acetilsalicilne kiseline. Apsorpciju acetilsalicilne kiseline u gastrointestinalnom traktu pospješuju kofein i metoklopramid. Acetilsalicilna kiselina inhibira želučanu alkohol dehidrogenazu, što dovodi do povećanja razine etanola u tijelu.

NLR

Acetilsalicilna kiselina može uzrokovati oštećenje želučane sluznice i dovesti do razvoja erozija i/ili ulkusa, koji su često komplicirani krvarenjem, čak i kada se koristi u niskim dozama - 75-300 mg / dan (kao antitrombocitno sredstvo). Rizik od krvarenja ovisi o dozi. Povećano krvarenje razvija se kao posljedica poremećene agregacije trombocita i inhibicije sinteze protrombina u jetri (posljednje s dozom aspirina većom od 5 g/dan).

Pri uzimanju acetilsalicilne kiseline moguće su reakcije preosjetljivosti: kožni osip, bronhospazam. Postoji poseban nosološki oblik - Fernand-Vidal sindrom ("aspirinska trijada"): kombinacija nazalne polipoze i/ili paranazalnih sinusa, Bronhijalna astma i potpuna nepodnošljivost acetilsalicilne kiseline. Stoga se kod bolesnika s bronhalnom astmom acetilsalicilatnu kiselinu i druge nesteroidne protuupalne lijekove preporučuje s velikim oprezom.

Reyeov sindrom se razvija kada se acetilsalicilna kiselina propisuje djeci s virusnim infekcijama (gripa, vodene kozice). Manifestira se teškom encefalopatijom, cerebralnim edemom i oštećenjem jetre, koje se javlja bez žutice, ali s visokim razinama kolesterola i jetrenih enzima. Daje vrlo visoku stopu smrtnosti (do 80%). Stoga se acetilsalicilna kiselina ne smije koristiti za akutne respiratorne virusne infekcije u djece mlađe od prvih 12 godina života.

Predoziranje ili trovanje u blažim slučajevima očituje se simptomima "salicilizma": tinitusom (znak "zasićenosti" salicilatom), stuporom, gubitkom sluha, glavoboljom, smetnjama vida, a ponekad i mučninom i povraćanjem. Kod teške intoksikacije razvijaju se poremećaji središnjeg živčanog sustava i metabolizma vode i elektrolita. Kratkoća daha (kao posljedica podražaja respiratornog centra), poremećaji acidobaznog stanja (najprije respiratorna alkaloza zbog gubitka ugljičnog dioksida, potom metabolička acidoza zbog inhibicije tkivnog metabolizma), poliurija, hipertermija i dehidracija. su zabilježeni. Povećava se potrošnja kisika u miokardu, može se razviti zatajenje srca i plućni edem. Najosjetljiviji na toksični učinak salicilata u djece mlađe od 5 godina, kod kojih se, kao i kod odraslih, očituje izraženim acidobaznim poremećajima i neurološkim simptomima.

Indikacije

Acetilsalicilna kiselina se koristi kao analgetik, antipiretik i antitrombocitni agens. Acetilsalicilna kiselina se propisuje odmah ako se sumnja na infarkt miokarda ili moždani udar. Istodobno, acetilsalicilna kiselina slabo utječe na stvaranje tromba u venama, pa se lijek ne smije koristiti za prevenciju postoperativne tromboze u kirurškim zahvatima, gdje je heparin lijek izbora. Acetilsalicilna kiselina je jedan od lijekova izbora za liječenje reumatoidnog artritisa, uključujući i juvenilni artritis.

diklofenak

Diklofenak je jedan od široko korištenih NSAIL-a u svijetu. Diklofenak kombinira visoko protuupalno djelovanje s dobrom podnošljivošću tijekom dugotrajne primjene i naširoko se koristi u reumatologiji. Ima snažan i brz analgetski učinak.

Farmakokinetika

Diklofenak se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost je 50-60%, što je zbog učinka "prvog prolaza". Maksimalna koncentracija u krvi postiže se 0,5-2 sata nakon oralne primjene i 10-30 minuta nakon intramuskularne primjene. Poluživot je 1,5-2 sata.

NLR

Diklofenak se općenito dobro podnosi. Pri dugotrajnoj primjeni lijek može imati negativan učinak na gastrointestinalni trakt, a posebno na jetru, pa je potrebno kliničko i laboratorijsko praćenje.

Meloksikam

Meloksikam je predstavnik novog generacije NSAIL-a- selektivni COX-2 inhibitori. Zahvaljujući ovom svojstvu, meloksikam selektivno inhibira stvaranje prostaglandina koji sudjeluju u nastanku upale. Istodobno znatno slabije inhibira COX-1, pa stoga manje utječe na sintezu prostaglandina koji reguliraju bubrežni protok krvi, stvaranje zaštitne sluzi u želucu i agregaciju trombocita. Lijek se često propisuje pacijentima s reumatoidnim artritisom i osteoartritisom.

Farmakokinetika

Bioraspoloživost kada se uzima oralno je 89% i ne ovisi o unosu hrane. Maksimalna koncentracija u krvi se razvija nakon 5-6 sati. Ravnotežna koncentracija se stvara nakon 3-5 dana. Poluživot je 20 sati, što omogućuje primjenu lijeka jednom dnevno.

Ibuprofen

Ibuprofen je, uz paracetamol, jedan od najsigurnijih nesteroidnih protuupalnih lijekova koji se preporučuju za primjenu, uključujući i djecu. Lijek karakterizira dobar analgetski i antipiretski učinak, protuupalna aktivnost lijeka je niska. Češće se koristi kao analgetik, kao i kod blažih oblika reumatoidnog artritisa i osteoartritisa.

Farmakokinetika

Maksimalna koncentracija u krvi se razvija 1-2 sata nakon ingestije. Brzo se metabolizira i izlučuje iz organizma. Poluživot je 1,5-2,5 sata, stoga se analgetski i antipiretski učinak održava do 8 sati. Prednost lijeka je njegova dobra podnošljivost i rijedak razvoj nuspojava. Najmanje štetno djeluje na želučanu sluznicu među

druge nesteroidne protuupalne lijekove.

Metamizol

U Rusiji i neki zemlje u razvoju Metamizol (analgin) i proizvodi koji sadrže metamizol naširoko se koriste. U Velikoj Britaniji, Švedskoj, Norveškoj, Saudijskoj Arabiji, UAE, SAD-u, Australiji, Izraelu, Danskoj, Nizozemskoj, Irskoj, Njemačkoj, Singapuru i drugim zemljama, metamizol je zabranjen za upotrebu zbog velikog broja nuspojava, kao što je inhibicija funkcija koštana srž, agranulocitoza, aplastična anemija, razvoj bubrežnih komplikacija ( intersticijski nefritis), jetre (hepatitis), pluća (alveolitis), Lyellov, Stevens-Johnsonov sindrom.

paracetamol (acetaminofen)

Paracetamol više inhibira sintezu prostaglandina u središnjem živčanom sustavu nego u perifernim tkivima. Stoga ima pretežno "centralni" analgetski i antipiretski učinak i ima vrlo slabo "periferno" protuupalno djelovanje.

Farmakokinetika

Paracetamol se dobro apsorbira kada se uzima oralno i rektalno. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se 0,5-2 sata nakon primjene. Lijek se metabolizira u jetri u 2 faze: prvo, pod utjecajem citokroma P-450, nastaju intermedijarni hepatotoksični metaboliti, koji se zatim konjugiraju s glutationom. 3% primijenjenog paracetamola izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega. Poluživot je 2-2,5 sata. Trajanje djelovanja - 3-4 sata.

Nuspojave

Paracetamol se smatra jednim od najsigurnijih NSAIL. Međutim, s dugotrajnom primjenom paracetamola povećava se rizik od razvoja teške nefropatije koja dovodi do zatajenja bubrega u završnoj fazi. Temelji se na nefrotoksičnom učinku metabolita paracetamola, posebice paraaminofenola. Također biste trebali biti svjesni hepatotoksičnosti paracetamola kada se uzima u vrlo velikim dozama. Jednokratna doza veća od 10 g u odraslih ili veća od 140 mg/kg u djece dovodi do trovanja, praćenog teškim oštećenjem jetre. Razlog je iscrpljivanje rezervi glutationa i nakupljanje intermedijarnih produkata metabolizma paracetamola koji imaju hepatotoksični učinak.

Mora se imati na umu da je forsirana diureza u slučaju trovanja paracetamolom neučinkovita, pa čak i opasna, peritonealna dijaliza i hemodijaliza su neučinkovite. Učinkovito je uzimanje sorbenata, donora glutationa (acetilcisteina) i transfuzije plazme.

Interakcije

Apsorpciju paracetamola u gastrointestinalnom traktu pospješuju metoklopramid i kofein.

Induktori jetrenih enzima (fenitoin, barbiturati, rifampicin, fenilbutazon, triciklički antidepresivi, etanol i neki drugi) ubrzavaju razgradnju paracetamola do hepatotoksičnih metabolita i povećavaju rizik od oštećenja jetre.

Nimesulid

Nimesulid je selektivni COX-2 inhibitor. U tom smislu, selektivno remeti stvaranje prostaglandina koji sudjeluju u stvaranju upalnog odgovora, a ne utječe na stvaranje prostaglandina koji reguliraju bubrežni protok krvi i cjelovitost sluznice probavnog sustava. Ne ometa sintezu tromboksana, stoga ne utječe na agregaciju trombocita.

NLR

Pri uporabi nimesulida postoji prilično visok rizik od razvoja povećane aktivnosti jetrenih transaminaza, hepatitisa i akutnog zatajenja jetre koji zahtijevaju transplantaciju jetre. Prilikom uzimanja nimesulida moguće su alergijske reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i Lyellov sindrom. Primjena nimesulida može nepovoljno utjecati na plodnost žene. Prodaja nimesulida je zabranjena u nizu zemalja. Europska agencija za lijekove (EMEA) uvela je niz ograničenja: režim doziranja ne smije prelaziti 200 mg dnevno; tijek liječenja ne smije biti duži od 15 dana.

24.6. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA GLUKOKORTIKOIDA

Glukokortikoidi su hormoni koje proizvodi kora nadbubrežne žlijezde. Pojam se odnosi i na polusintetske lijekove, kao što su prednizolon, deksametazon i drugi lijekovi, koji su derivati ​​hidrokortizona, najaktivnijeg prirodnog glukokortikoida.

Kora nadbubrežne žlijezde sintetizira dva glukokortikoida: kortizon i hidrokortizon (kortizol). Kortizon je biološki neaktivan spoj koji se u jetri pretvara u hidrokortizon. Oba prirodna glukokortikoida imaju mineralokortikoidno djelovanje, ali slabije od pravih mineralokortikoida.

Stvaranje glukokortikoida kontrolira hipotalamo-hipofizno-nadbubrežni sustav. Ključni organ koji regulira sintezu glukokortikoida je hipotalamus, koji reagira na koncentraciju hidrokortizona u plazmi u krvi i stres. Kod niske koncentracije glukokortikoida u krvi ili stresa (trauma, infekcija, fizički stres), hipotalamus proizvodi kortikotropin-oslobađajući faktor (kortikoliberin), koji potiče oslobađanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz hipofize. Pod utjecajem ACTH u nadbubrežnim žlijezdama sintetiziraju se glukokortikoidi i mineralokortikoidi. Uz višak glukokortikoida u krvi, hipotalamus prestaje proizvoditi faktor oslobađanja kortikotropina. Dakle, hipotalamo-hipofizno-nadbubrežni sustav funkcionira prema mehanizmu negativne povratne sprege (slika 24-2).

Riža. 24-2. Regulacija funkcije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava

Oslobađanje glukokortikoida iz nadbubrežnih žlijezda u krv tijekom dana ne događa se ravnomjerno, već u obliku 8-12 impulsa, koji se pokoravaju cirkadijalnom ritmu. Maksimalno lučenje hidrokortizona javlja se u ranim satima (6-8 sati) i naglo se smanjuje navečer i noću.

Farmakokinetika

Glukokortikoidi se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija u krvi opaža se nakon 0,5-1,5 sati.Hrana donekle usporava brzinu apsorpcije, ali ne smanjuje njezin stupanj.

Glukokortikoidi za injekcije dostupni su u obliku različitih estera. Sukcinati, hemisukcinati i fosfati topljivi su u vodi i imaju brzo i relativno kratkotrajno djelovanje. U hitnim slučajevima to su lijekovi izbora i daju se intravenozno. Kada se primjenjuje intramuskularno maksimalan učinak razvija se nakon 1-2 sata.Acetati i acetonidi su finokristalne suspenzije, netopljive u vodi, čije se djelovanje razvija sporo (nekoliko sati) i traje dugo (nekoliko tjedana). Namijenjeni su za intra- i periartikularnu primjenu. Kada se primjenjuju intramuskularno, sporo se apsorbiraju s početkom djelovanja nakon 1-2 dana, maksimalno nakon 4-8 dana i trajanjem do 4 tjedna. Ne mogu se davati intravenozno.

Metabolizam. Glukokortikoidi prolaze kroz biotransformaciju u jetri uz stvaranje neaktivnih metabolita, i to prirodnih brže od polusintetskih. Kortizon i prednizon prvo prolaze kroz metabolizam prvog prolaza aktivni oblici- hidrokortizon i prednizolon, respektivno. Fluorirani glukokortikoidi (triamcinolon, deksametazon, betametazon) se biotransformiraju sporije od svih ostalih.

U krvnoj plazmi glukokortikoidi se vežu za proteine ​​(trans-kortin, albumin), 90% prirodni, a 40-60% polusintetski. To je zbog veće koncentracije polusintetskih glukokortikoida u tkivima i njihove veće aktivnosti.

Izlučivanje neaktivnih metabolita glukokortikoida provodi se putem bubrega. Najkraći T1/2 imaju prirodni glukokortikoidi, a najduži fluorirani lijekovi. U slučaju zatajenja bubrega, ovaj se parametar ne mijenja i nije potrebna prilagodba doze.

Farmakodinamika

Nakon prolaska kroz staničnu membranu, glukokortikoidi se u citoplazmi vežu na specifični steroidni receptor. Aktivirani kompleks glukokortikoid-receptor prodire u jezgru stanice, veže se za DNA i potiče stvaranje glasničke RNA. Kao rezultat translacije RNA, na ribosomima se sintetiziraju različiti regulatorni proteini. Jedan od najvažnijih je lipokortin koji inhibira enzim fosfolipazu A 2 i time potiskuje sintezu prostaglandina i leukotriena koji su od velike važnosti u razvoju upalne reakcije.

Postoji i teorija o negenomskom djelovanju glukokortikoida, prema kojoj se učinci ostvaruju ne samo kroz jezgru, već i kroz membranske i citoplazmatske receptore. Zbog toga se neki glukokortikoidni učinci mogu pojaviti brže, osobito kada se visoke doze primjenjuju intravenski. Međutim, maksimalna farmakološka aktivnost glukokortikoida javlja se u razdoblju kada su njihove vršne koncentracije u krvi već iza njih.

Ravnoteža vode i elektrolita. Lijekovi iz ove skupine usporavaju izlučivanje natrija i vode iz organizma kao posljedicu pojačane reapsorpcije u distalnim bubrežnim tubulima, te povećavaju izlučivanje kalija (mineralokortikoidna aktivnost). Ovi učinci su više karakteristični za prirodne glukokortikosteroide (kortizon i hidrokortizon), a manje za polusintetske (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Fluorirani lijekovi triamcinolon, deksametazon i betametazon nemaju mineralokortikoidnu aktivnost.

Metabolizam ugljikohidrata. Povećanje koncentracije glukoze u krvi zbog stimulacije glukoneogeneze u jetri, smanjenje propusnosti membrane za glukozu. Mogu se razviti glukozurija i steroidni dijabetes.

Metabolizam proteina. Inhibicija sinteze i pojačani procesi razgradnje proteina, osobito u koži, mišićima i koštanom tkivu. To se očituje gubitkom tjelesne težine, slabošću mišića, atrofijom kože i mišića, strijama, krvarenjima i usporenim zacjeljivanjem rana.

Metabolizam masti. Preraspodjela potkožnog masnog tkiva prema Cushingoidnom tipu (Itsenko-Cushingov sindrom: lice u obliku mjeseca, pretilost hipofiznog tipa, hirzutizam, povišen krvni tlak, dismenoreja, strije). To je zbog činjenice da lipoliza prevladava u tkivima ekstremiteta, a lipogeneza prevladava u tkivima prsa, vrata, lica i ramenog obruča.

Metabolizam kalcija. Glukokortikoidi smanjuju apsorpciju kalcija u crijevima, potiču njegovo oslobađanje iz koštanog tkiva i povećavaju izlučivanje urinom. Kao rezultat toga, mogu se razviti osteoporoza, hipokalcijemija i hiperkalciurija.

Kardiovaskularni sustav. Glukokortikoidi povećavaju osjetljivost adrenergičkih receptora na kateholamine i pojačavaju presorski učinak angiotenzina II. Smanjuju propusnost kapilara, održavaju normalan tonus arteriola i kontraktilnost miokarda. Kod insuficijencije nadbubrežne žlijezde, minutni volumen srca se smanjuje, arteriole se šire, a odgovor na adrenalin je oslabljen. Zajedno s hipovolemijom uzrokovanom nedostatkom mineralokortikoida, te promjene mogu dovesti do vaskularnog kolapsa.

Protuupalni učinak. Glukokortikoidi inhibiraju sve faze upale. Mnogi su čimbenici važni za njihov protuupalni učinak: inhibicija fosfolipaze A i s njom povezani poremećaj stvaranja prostaglandina i leukotriena, stabilizacija membrana lizosoma, smanjenje propusnosti kapilara, inhibicija migracije neutrofila i makrofaga na mjesto upale. , inhibicija proliferacije fibroblasta i sinteze kolagena, supresija stvaranja citokina od strane limfocita i makrofaga.

Imunomodulatorni i antialergijski učinci. Glukokortikoidi inhibiraju proliferaciju limfoidno tkivo i stanični imunitet, koji je u osnovi njihove upotrebe u transplantaciji organa i tkiva. Ovi lijekovi inhibiraju stvaranje i ometaju kinetiku T-limfocita, smanjujući njihovu citotoksičnu aktivnost, sprječavaju interakciju imunoglobulina s mastocitima i makrofagima, inhibirajući oslobađanje biološki aktivnih tvari iz njih.

Krv. Glukokortikoidi uzrokuju limfocitopeniju, monocitopeniju i eozinopeniju, ali potiču stvaranje crvenih krvnih stanica i trombocita.

Već nakon uzimanja 1 doze glukokortikoida dolazi do smanjenja broja limfocita, monocita, eozinofila i bazofila uz istovremeni razvoj neutrofilne leukocitoze. Maksimalne promjene u krvi promatraju se nakon 4-6 sati, početno stanje se vraća nakon 24 sata.Nakon završetka dugog tijeka glukokortikoida, promjene u krvi mogu trajati 1-4 tjedna.

Endokrilni sustav. Primjena glukokortikoida popraćena je inhibicijom hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava, što je posljedica negativne povratne sprege. Supresija je izraženija kod dugotrajne primjene glukokortikoida i/ili propisivanja dugodjelujućih lijekova.

Glukokortikoidi smanjuju proizvodnju spolnih hormona kao rezultat izravne supresije njihove sinteze i smanjenja proizvodnje luteinizirajućeg hormona u hipofizi.

Nuspojave lijekova

Sustavnom primjenom glukokortikoida može se razviti niz nuspojava (tablica 24-4). Rizik od njihove pojave, u pravilu, raste s povećanjem doza i trajanja uporabe droga.

Imunitet _ja Intenziviranje tuberkuloze i drugih infekcija

Suvremene metode korištenja glukokortikoida (na primjer, izmjenična terapija), inhalacija i intraartikularna primjena mogu ne samo smanjiti učestalost nuspojava, već i povećati učinkovitost liječenja. Međutim, uz svako liječenje potrebno je praćenje razvoja nuspojava (praćenje tjelesne težine, krvnog tlaka, sastava elektrolita u krvi, stanja gastrointestinalnog trakta, mišićno-koštani sustav, organa vida, određivanje koncentracije glukoze u krvi i mokraći, praćenje razvoja zaraznih komplikacija).

Najčešće se javljaju bakterijske infekcije (obično u obliku upale pluća ili septikemije). Glavni uzročnici su stafilokoki i gram-negativne bakterije intestinalne skupine, što treba uzeti u obzir pri izboru empirijske antibakterijske terapije.

Tuberkuloza. Bolesnici s pozitivnim tuberkulinskim testom izloženi su riziku razvoja teške tuberkuloze, te bi tijekom dugotrajnog liječenja glukokortikoidima trebali uzimati izoniazid u profilaktičke svrhe.

Virusne infekcije. Primjena glukokortikoida povećava rizik od širenja virusnih infekcija. Nakon kontakta s bolesnom osobom vodene kozice ili herpes zoster, pacijent koji prethodno nije bio bolestan treba primiti specifični imunoglobulin unutar 48 sati. Ako tijek glukokortikoida traje dulje od 2 tjedna, ne preporučuje se primjena živih virusnih cjepiva.

Sekundarna adrenalna insuficijencija. Najteže komplikacije uzimanja glukokortikoida, potencijalno opasne po život, uključuju sekundarnu adrenalnu insuficijenciju - posljedicu supresije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava dugotrajnom primjenom glukokortikoida.

Čimbenici rizika za ugnjetavanje

hipotalamo-hipofizno-nadbubrežni sustav

Doza. Kod uzimanja glukokortikoida u fiziološkim dozama (za odrasle 2,5-5 mg/dan prednizolona ili 10-30 mg/dan hidrokortizona) dolazi do supresije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne žlijezde.

sustav se ne događa. Pri većim dozama dolazi do poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlijezde nakon 1-2 tjedna, a nakon toga može doći do njegove atrofije.

Trajanje liječenja. S tijekom do 10 dana (u dozi ne većoj od 40 mg / dan prednizolona), nema opasnosti od značajne inhibicije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava; kada se uzima nekoliko tjedana, atrofija nadbubrežne žlijezde. korteks je moguć.

Vrijeme prijema. Potrebno je uzeti u obzir cirkadijalni ritam proizvodnje glukokortikoida (opasnije je uzeti 5 mg prednizolona navečer nego 20 mg ujutro).

Vrsta lijeka. Supresija hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava izraženija je pri uzimanju fluoriranih glukokortikoida - triamcinolona, ​​deksametazona, betametazona s najdužim djelovanjem.

Klinika sindroma povlačenja. Ozbiljnost apstinencijskog sindroma ovisi o očuvanju funkcije kore nadbubrežne žlijezde. U blažim slučajevima javlja se opća slabost, umor, gubitak apetita, bolovi u mišićima, pogoršanje osnovne bolesti i povišena tjelesna temperatura. U teškim slučajevima (osobito pod teškim stresom) može se razviti klasična Addisonova kriza s povraćanjem, kolapsom i konvulzijama. Bez primjene glukokortikoida, pacijenti brzo umiru od akutnog kardiovaskularnog zatajenja.

Mjere za sprječavanje sekundarne adrenalne insuficijencije:

Uz izuzetak hitnih stanja i posebnih indikacija, preporuča se propisivanje glukokortikoida u skladu s cirkadijalnim ritmom;

Potrebno je što je moguće šire koristiti izmjeničnu terapiju;

Kada tijek liječenja traje više od 10 dana, glukokortikoidi se poništavaju postupno opadanje njihove doze; način povlačenja ovisi o trajanju uporabe; za tijek od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, dopušteno je smanjiti dozu za 2,5-5 mg prednizolona (ili ekvivalentnu količinu drugog lijeka) svakih 3-5 dana. Duljom primjenom potrebno je sporije smanjivati ​​dozu - za 2,5 mg svaka 1-3 tjedna;

Nakon prekida uzimanja glukokortikoida 2 tjedna ili dulje, pratiti stanje bolesnika 1,5-2 godine. stresne situacije. Po potrebi provesti zaštitnu terapiju glukokortikoidima.

Interakcije s drugim lijekovima

Učinak glukokortikoida pojačava se istodobnom primjenom eritromicina (usporava metabolizam glukokortikoida u jetri), salicilata (povećava frakciju glukokortikoida nevezanu na proteine) i estrogena.

Učinak glukokortikoida oslabljen je induktorima mikrosomalnih jetrenih enzima - fenobarbitalom, fenitoinom, rifampicinom.

Glukokortikoidi oslabljuju učinak antikoagulansa, antidijabetika i antihipertenziva.

Glukokortikoidi pojačavaju učinak teofilina, simpatomimetika, imunosupresiva i nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Indikacije za primjenu glukokortikoida

Postoje tri bitno različita režima propisivanja glukokortikoida.

Nadomjesna terapija. Primjena glukokortikoida u fiziološkim dozama za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde bilo koje etiologije. Kortizon ili hidrokortizon se primjenjuje uzimajući u obzir cirkadijalni ritam - 2/3 doze ujutro i 1/3 navečer. Ostali lijekovi se propisuju jednom dnevno ujutro.

Supresivna terapija. Korištenje glukokortikoida za adrenogenitalni sindrom 1 u farmakološkim (prevazilazećim fiziološkim) dozama, što dovodi do supresije izlučivanja ACTH i naknadnog smanjenja hipersekrecije androgena kore nadbubrežne žlijezde; Ujutro se obično daje 1/3 dnevne doze kortizona ili hidrokortizona, a navečer 2/3 doze.

Farmakodinamička terapija. Najčešća primjena glukokortikoida dijeli se na sistemsku i lokalnu. U sustavnoj terapiji glukokortikoidi se propisuju s obzirom na njihov protuupalni, antialergijski, imunosupresivni i antišok učinak. Za sustavnu farmakodinamičku terapiju možete koristiti različiti putevi primjene i režima doziranja lijekova ovisno o težini stanja bolesnika (tablica 24-5). Najpoželjniji lijekovi s prosječnim trajanjem djelovanja su prednizon, prednizolon, metilprednizolon (Tablica 24-6).

1 Adrenogenitalni sindrom povezan je s hipersekrecijom nadbubrežnih žlijezda i spolnih hormona.

Tablica 24-6. Usporedna aktivnost glukokortikoida

Droge dugog djelovanja treba propisati u kratkom tijeku. Deksametazon ima nešto posebne indikacije za primjenu: bakterijski meningitis, cerebralni edem, prevencija sindroma respiratornog distresa u nedonoščadi (deksametazon stimulira sintezu surfaktanta u plućnim alveolama), leukemija (zamjena prednizolona deksametazonom kod akutne limfoblastične leukemije značajno smanjuje pojavnost središnjeg živčanog sustava šteta).

Načela dugotrajnog liječenja

Poželjno je koristiti glukokortikoide s srednjim trajanjem djelovanja.

Potreban je individualni odabir doze, ovisno više o prirodi bolesti i odgovoru bolesnika na liječenje nego o dobi ili tjelesnoj težini.

Doza se postupno smanjuje do minimuma koji osigurava kliničku stabilnost nakon postizanja željenog učinka.

Uzimajući u obzir fiziološki cirkadijalni ritam oslobađanja glukokortikoida: u većini slučajeva lijekove treba propisati kao jedan jutarnja doza, moguće je propisati 2/3-3/4 doze ujutro, a preostali dio - oko podneva. Ovaj režim doziranja smanjuje rizik od supresije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava, budući da je ujutro ovaj sustav najmanje osjetljiv na supresivni učinak egzogenih glukokortikoida.

Prijelaz bolesnika na alternativnu terapiju moguć je tek kada se stanje stabilizira.

Alternativna terapija

Alternativna terapija sastoji se od propisivanja glukokortikoida svaki drugi dan u obliku 1 doze, koja treba biti 2 puta više od toga, koji je primijenjen prije prelaska na izmjeničnu terapiju.

Glavna prednost ove metode je manja supresija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda i stoga smanjeni rizik od razvoja insuficijencije nadbubrežne žlijezde.

Bolesnik se na izmjeničnu terapiju prelazi postupno i tek nakon stabilizacije stanja. Za ovaj režim propisivanja prikladni su samo glukokortikoidi s prosječnim trajanjem djelovanja (prednizolon, metilprednizolon, prednizon), nakon uzimanja 1 doze od kojih se hipotalamo-hipofizno-nadbubrežni sustav potiskuje 12-36 sati.Dugodjelujući lijekovi (triamcinolon , deksametazon, betametazon) ne mogu se koristiti, tako da kada se propisuju, čak i svaki drugi dan, rizik od supresije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava se ne smanjuje.

Alternativna terapija nije dovoljno učinkovita u liječenju hematoloških bolesti, ulcerozni kolitis, maligni tumori, u teškim stanjima.

Pulsna terapija

Pulsna terapija sastoji se od kratkotrajne primjene ultravisokih doza glukokortikoida. Minimalni mineralokortikoidni učinak metilprednizolona, ​​njegov slabiji učinak na gastrointestinalni trakt i središnji živčani sustav od prednizolona, ​​čine ga lijekom izbora pri provođenju pulsne terapije. Tipično, metilprednizolon se primjenjuje u dozi od 1-2 g/dan intravenozno jednom dnevno tijekom 3-5 dana.

Indikacije za pulsnu terapiju su teške i po život opasne bolesti, prvenstveno sistemske kolagenoze (sistemske

eritematozni lupus, vaskulitis, teški reumatoidni artritis s visceralnim lezijama, teški ankilozantni spondilitis). Pulsna terapija se također koristi za trombocitopenijsku purpuru, akutna ozljeda leđna moždina, multipla skleroza.

U bolesnika s najtežim oblicima reumatskih bolesti (lupusni nefritis, lupusne lezije središnjeg živčanog sustava, reumatoidni vaskulitis, sistemski nekrotizirajući vaskulitis) pulsnu terapiju treba kombinirati s primjenom citostatika (ciklofosfamid).

Kontraindikacije za primjenu glukokortikoida su relativne i treba ih uzeti u obzir pri planiranju dugotrajnog liječenja:

Dijabetes (fluorirani glukokortikoidi su posebno opasni);

Mentalne bolesti, epilepsija;

Peptički ulkus želuca i dvanaesnika;

Teška osteoporoza;

Teška hipertenzija.

U hitnim slučajevima glukokortikoidi se primjenjuju bez uzimanja u obzir kontraindikacija.

Glukokortikoidi dobro prodiru kroz placentu. Prirodni i nefluorirani polusintetski lijekovi općenito su sigurni za fetus i ne dovode do intrauterinog razvoja Cushingovog sindroma i inhibicije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava. Fluorirani glukokortikoidi, ako se uzimaju dulje vrijeme, mogu uzrokovati neželjene reakcije, uključujući deformacije.

Glukokortikoidi se koriste za prevenciju sindroma respiratornog distresa u nedonoščadi. U pravilu se propisuju dugotrajni lijekovi, najčešće deksametazon. Daje se intramuskularno majci tijekom trudnoće do 34 tjedna, 24-48 sati prije očekivanog poroda.

Rodilja koja je uzimala glukokortikoide zadnje 1,5-2 godine treba dodatno primijeniti hidrokortizon hemisukcinat* 100 mg svakih 6 sati kako bi se spriječila akutna adrenalna insuficijencija.

Tijekom dojenja niske doze glukokortikoida, ekvivalentne 5 mg prednizolona, ​​ne predstavljaju opasnost za dijete zbog slabog prodiranja u majčino mlijeko. Veće doze lijekova i njihova dugotrajna primjena mogu izazvati zastoj u rastu i depresiju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava djeteta.

Lokalna primjena glukokortikoida

Lokalna uporaba glukokortikoida omogućuje stvaranje visoke koncentracije lijeka u patološkom žarištu i značajno smanjuje rizik od razvoja neželjenih sustavnih reakcija. Tematske opcije:

Udisanje (u pluća ili nosnu šupljinu);

Intraartikularno, periartikularno;

Intradermalno (u ožiljke);

Epiduralna;

Intrakavitarni (intraperikardijalni, intrapleuralni);

Rektalni;

Vanjski (koža, oči, uši).

Intraartikularna injekcija. Za intra- i periartikularnu primjenu, netopljiv u vodi injekcione droge. To stvara visoku koncentraciju glukokortikoida u sinoviji i sinovijalnoj tekućini, osiguravajući maksimalan lokalni protuupalni učinak uz minimalnu vjerojatnost sistemskih učinaka.

Indikacije za intraartikularnu primjenu. Reumatoidni artritis, psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis, Reiterova bolest. Intraartikularna primjena se koristi kod mono- ili oligoartritisa, au slučaju poliartritisa - kod teške upale jednog ili više zglobova.

Trajanje učinka ovisi o vrsti korištenog lijeka i kreće se od 1 do 3 tjedna. U mnogim slučajevima terapijski učinak može ovisiti o individualnom odgovoru bolesnika i trajati do nekoliko mjeseci.

Kontraindikacije. Infektivni artritis, teška destrukcija zglobova, značajna osteoporoza, intraartikularni prijelom, periartikularni celulitis, osteomijelitis, bakterijski endokarditis, sepsa, patologija koagulacije krvi.

Periartikularna primjena glukokortikoida po mogućnosti za dugotrajne upalne bolesti periartikularnih tkiva koje se ne mogu liječiti drugim lijekovima, s bolovima i disfunkcijom zglobova.

Indikacije. Kapsulitis, tendovaginitis, burzitis, epikondilitis, plantarni fasciitis, sindrom podlaktičnog tunela.

Za periartikularnu primjenu preporučljivo je koristiti hidrokortizon acetat* (5-25 mg), jer je njegovo djelovanje kraće i negativno.

Značajan učinak na metabolizam vezivnog tkiva (poremećena sinteza proteina) manje je izražen nego kod drugih lijekova.

NLR. Bol, prolazna egzacerbacija upalnog procesa, infekcija, lokalna atrofija i depigmentacija kože, degenerativne promjene u zglobu, aseptična nekroza kosti, stvaranje fistula (ako kristalići lijeka ostanu duž igle), oštećenje tetiva odnosno živčanih debla.

Prevencija nuspojava. Strogo poštivanje asepse i antisepse, upotreba tanke igle, lokalni anestetici, mirovanje zgloba 1-2 dana nakon zahvata, istovremeno injiciranje u najviše 3 zgloba, što duži razmak između injekcija u isti zglob.

Kortizon- prirodni glukokortikoidni pripravak, biološki neaktivan. Aktivira se u jetri, pretvarajući se u hidrokortizon. Ima kratkotrajan učinak. Uglavnom se koristi za nadomjesnu terapiju insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Prednizolon sintetski glukokortikoid, koji se najčešće koristi u kliničkoj praksi i smatra se standardnim lijekom. Odnosi se na glukokortikoide s prosječnim trajanjem djelovanja.

Metilprednizolon U usporedbi s prednizolonom, ima nešto veću (20%) glukokortikoidnu aktivnost, minimalno mineralokortikoidno djelovanje i manje je vjerojatno da će izazvati neželjene reakcije (osobito promjene u psihi, apetitu, ulcerogeno djelovanje). Poželjno kod izvođenja pulsne terapije.

deksametazon je fluorirani homolog hidrokortizona. Jedan od najjačih glukokortikoida: 7 puta jači od prednizolona u glukokortikoidnom djelovanju. Nema mineralokortikoidni učinak. Uzrokuje tešku depresiju hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava, teške poremećaje metabolizma ugljikohidrata, masti, kalcija i psihostimulirajući učinak, stoga se ne preporuča propisivati ​​ga kroz dulje vrijeme. Lijek ima neke posebne indikacije za uporabu: bakterijski meningitis; cerebralni edem; u oftalmologiji (keratitis, uveitis i drugi); prevencija i liječenje mučnine i povraćanja tijekom kemoterapije; liječenje teškog apstinencijskog sindroma kod alkoholizma; prevencija sindroma respiratornog distresa u nedonoščadi (deksametazon stimulira sintezu surfaktanta u alveolama pluća); leukemija (zamjena prednizolona deksametazonom za

akutne limfoblastične leukemije značajno smanjuje učestalost oštećenja središnjeg živčanog sustava).

24.7. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA LIJEKOVA ZA OSNOVNU TERAPIJU REUMATOIDNOG ARTRITISA

Spojevi zlata

Spojevi zlata obično se propisuju uz nesteroidne protuupalne lijekove ako značajno ne suzbijaju upalu zglobova. Natrijev aurotiomalat* 3 i aurotioglukoza* 3 primjenjuju se parenteralno.

Pripravci zlata djeluju na T-limfocite, ometaju njihovu aktivaciju i razvoj autoimune reakcije, daju se intramuskularno jednom tjedno.

Učinkovitost liječenja reumatoidnog artritisa preparatima zlata usporediva je s metotreksatom. Prednost se smatra odsutnošću značajne imunosupresije i manjim rizikom od razvoja interkurentnih infekcija. Međutim, pripravci zlata uzrokuju mnoge nuspojave koje zahtijevaju prekid njihove primjene.

Preparati zlata su kontraindicirani u slučajevima teškog poremećaja funkcije jetre, bubrega, trudnoće, kao i hematoloških bolesti.

Tijekom liječenja preparatima zlata potrebno je pratiti sastav urina, koncentraciju hemoglobina, broj leukocita, leukocitarna formula i broj trombocita. Ove studije se ponavljaju mjesec dana prije svake injekcije lijeka, a zatim svaka 1-2 tjedna.

NLR. Svrbež, dermatitis, stomatitis, proteinurija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, dijareja, hepatitis, pneumonitis.

Ako se razvije bilo koja nuspojava, liječenje preparatima zlata se prekida. Ako su manifestacije nuspojava blage (blagi svrbež ili izolirani kožni osip), liječenje se može pažljivo nastaviti nakon 2 tjedna.

U slučaju značajnih komplikacija primijeniti dimerkaprol (lijek koji veže zlato) u dozi od 2,5 mg/kg intramuskularno do 4-6 puta dnevno prva 2 dana, a zatim 2 puta dnevno 5-7 dana.

Pri uzimanju aurotiomalata* 3, osobito ako se čuva na svjetlu, moguća je kratkotrajna reakcija: crvenilo lica, tahikardija, nesvjestica nekoliko minuta nakon primjene. U takvim slučajevima

potrebno je prijeći na korištenje drugog spoja zlata - aurotioglukoze*, koji ne izaziva slične reakcije. Zlatni pripravak za oralnu primjenu je auranofin®.

Penicilamin

Ako se zlatni pripravci slabo podnose ili su nedovoljno učinkoviti, propisuje se penicilamin, koji je znatno inferioran prema njima u učinkovitosti i podnošljivosti.

Nuspojave (do 40%) koje prisiljavaju na prekid liječenja penicilaminom bilježe se češće nego kod liječenja zlatom. Penicilamin može inhibirati hematopoezu koštane srži i uzrokovati proteinuriju, nefrotski sindrom, kolestatsku žuticu i druge ozbiljne komplikacije (mijastenija gravis, pemfigus, Goodpastureov sindrom, polimiozitis, lupusu sličan sindrom), kao i kožne osipe i poremećaje okusa. Pojava prvih znakova ovih komplikacija zahtijeva prekid liječenja. Iznimka je poremećaj okusa, koji može spontano nestati. Prije početka liječenja i svaka 2-4 tjedna tijekom uzimanja lijeka potrebno je napraviti analizu urina i krvi s određivanjem broja trombocita.

U djece, zbog značajnih nuspojava, pripravci zlata i penicilamina nisu u širokoj primjeni.

Derivati ​​5-aminosalicilne kiseline

Lijekovi iz skupine sulfonamida (sulfasalazin, mesalazin), koji se koriste u liječenju nekrotizirajućeg ulceroznog enterokolitisa, propisuju se i kod bolesti vezivnog tkiva (reumatoidni artritis). Nisu inferiorni u učinkovitosti od penicilamina, ali su bolji od njega u podnošljivosti.

Djelovanje lijekova povezano je s antagonizmom folne kiseline i anticitokinskim djelovanjem sličnim metotreksatu.

NLR. Mučnina, povraćanje, neutropenija, hemoliza, hepatitis i kožni osip.

Nema značajnih razlika između sulfasalazina i mesalazina u pogledu učinkovitosti i podnošljivosti. Međutim, neki pacijenti podnose jedan od ovih lijekova bolje od drugog.

Aminokinolinski lijekovi

Antimalarici (klorokin, hidroksiklorokin) često se koriste zbog dobre podnošljivosti, ali

Ovo su zapravo najslabiji među njima osnovna sredstva liječenje sistemskih bolesti vezivnog tkiva.

Učinak lijekova je zbog slabih citotoksičnih svojstava i inhibicije funkcije makrofaga. Mogu se koristiti u bolesnika s minimalnim manifestacijama zglobnog sindroma, jer se učinak razvija polako, nakon 3-6 mjeseci kontinuirane primjene.

Nuspojave su manje i rijetke: dermatitis, miopatija i zamućenje rožnice, obično reverzibilne. Pri prvim pritužbama na vid, lijek se prekida. Hidroksiklorokin se bolje podnosi.

24.8. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA

CITOSTATICI I IMUNOSUPRESIVNI LIJEKOVI

Mnogi lijekovi koji se koriste u kemoterapiji zloćudnih novotvorina imaju imunosupresivni učinak i mogu se koristiti u transplantaciji i liječenju autoimunih bolesti. Citostatici dijele sličan mehanizam djelovanja i sposobnost blokiranja klonske aktivacije B- i T-stanica. Najviše se koriste azatioprin, mikofenolat mofetil, ciklofosfamid i metotreksat. Ostali antitumorski citostatici, kao što su klorambucil, vinkristin, vinblastin, daktinomicin, ne propisuju se kao imunosupresivi.

Stariji citostatici (azatioprin, ciklofosfamid, metotreksat) karakteriziraju djelovanje na stanice mnogih tkiva i organa; novi lijekovi (mizoribin*, mikofenolat mofetil, brekvinar natrij*) imaju selektivniji učinak na imunokompetentne stanice.

Ciklosporin aktivira T limfocite. Trenutno je ovaj lijek najčešći u transplantologiji i liječenju određenih autoimunih bolesti.

Farmakokinetika. Bioraspoloživost ciklosporina kada se uzima oralno je 20-50%. Masna hrana smanjuje bioraspoloživost lijeka kada se uzima u mekim želatinskim kapsulama i ne utječe na apsorpciju ciklosporina primijenjenog u obliku mikroemulzije. Vršna koncentracija postiže se 1,3-4 sata nakon oralne primjene. Zbog dobre topljivosti u mastima, ciklosporin se ravnomjerno raspoređuje u tijelu (volumen distribucije -

13 l/kg), posebno u jetri, plućima, bubrezima, gušterači, slezeni, masnom tkivu, limfnim čvorovima, gdje je koncentracija lijeka veća od koncentracije u plazmi. Ciklosporin ne prodire dobro kroz krvno-moždanu barijeru iu majčino mlijeko, iako prolazi placentarnu barijeru i otkriva se u amnionskoj tekućini. 50-60% lijeka nakuplja se u eritrocitima, 10-20% u leukocitima, ostatak se veže za lipoproteine ​​plazme i manjim dijelom za albumin. T 1/2 -6 sati Lijek se podvrgava biotransformaciji u jetri uz stvaranje više od 30 metabolita, koji se izlučuju uglavnom u žuči. Eliminacija je smanjena u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i u starijih bolesnika.

Farmakodinamika. Ciklosporin selektivno potiskuje aktivnost CD4 T limfocita, inhibira rane faze staničnog odgovora na antigene i regulacijske podražaje ometanjem funkcije proteina uključenih u aktivaciju T limfocita i ekspresiju gena koji kodiraju sintezu citokina (IL-2 IL-3, IL-4, TNF). Ciklosporin također potiskuje kemotaksu mononuklearnih fagocita i ekspresiju antigena klase II glavnog histokompatibilnog kompleksa na membranama stanica koje prezentiraju antigen.

Indikacije. Ciklosporin ostaje glavni lijek za prevenciju odbacivanja presatka (tijekom transplantacije bubrega, srca, jetre i drugih organa) kao monoterapija ili u kombinaciji s glukokortikoidima. Propisuje se i kod autoimunih bolesti: Behcetov sindrom, endogeni uveitis, psorijaza, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, Crohnova bolest (vrsta ulceroznog kolitisa).

NLR. Ciklosporin ima nefrotoksični učinak, što često dovodi do prekida uzimanja lijeka. Rjeđe se razvijaju hipertenzija, hepatotoksičnost, neurotoksičnost, hirzutizam, hiperplazija gingive i dispeptički simptomi.

Interakcija s drugim lijekovima. Ciklosporin stupa u interakciju s mnogim lijekovima utječući na citokrom P-450. Koncentraciju ciklosporina smanjuju barbiturati, karbamazepin, rifampicin, sulfonamidi i fenitoin. Koncentracija ciklosporina raste uz istovremenu primjenu amfotericina B, eritromicina, ketokonazola, glukokortikoida, nekih antagonista kalcija (verapamil, diltiazem), doksiciklina. Metoklopramid povećava apsorpciju ciklosporina.

Azatioprin

Sintetski derivat 6-merkaptopurina. Imunosupresivni učinak azatioprina je jači od njegovog citotoksičnog učinka.

Farmakokinetika. Bioraspoloživost kada se uzima oralno je oko 20%. Maksimalna koncentracija lijeka postiže se nakon 1-2 sata.Najveće koncentracije se stvaraju u tkivima jetre, crijeva, kao iu bubrezima, plućima, slezeni i mišićima. Lijek se brzo biotransformira i ima vrlo varijabilno poluvijek (u prosjeku oko 5 sati). Azatioprin i njegovi metaboliti izlučuju se putem bubrega.

Farmakodinamika. Azatioprin suzbija proliferaciju svih stanica koje se brzo dijele, i T-limfocita u većoj mjeri nego B-limfocita, kao rezultat poremećaja sinteze DNA. Azatioprin štetno djeluje na stanice tijekom mitoze, pa je učinkovit i prije i nakon primjene antigena.

Indikacije. Tijekom transplantacije organa (prvenstveno bubrega) za sprječavanje odbacivanja presatka u kombinaciji s ciklosporinom ili glukokortikoidima ili kao monoterapija. Azatioprin se smatra rezervnim lijekom za neke autoimune bolesti (teški reumatoidni artritis, otporan na glukokortikoide).

NLR. Supresija koštane srži (leukopenija, trombocitopenija), gastrointestinalne reakcije, hepatotoksičnost, alopecija, povećana osjetljivost na infekcije, mutagenost, karcinogenost.

Interakcija s drugim lijekovima. Kada se primjenjuje istodobno s alopurinolom, povećava se toksičnost azatioprina. Ako je potrebno istodobno propisati ove lijekove, dozu azatioprina treba smanjiti za 25-35%.

Ciklofosfamid

Farmakokinetika. Dobro se apsorbira kada se uzima oralno, bioraspoloživost je veća od 75%. Vezanje za proteine ​​plazme je nisko i metabolizira se u jetri. Najviša koncentracija se postiže nakon 2-3 sata T 1 / 2 3-12 sati Izlučuje se putem bubrega uglavnom u obliku metabolita, 5-25% nepromijenjeno.

Farmakodinamika. Ciklofosfamid inhibira sintezu DNA i proliferirajućih i stanica u mirovanju te potiskuje aktivnost B i T limfocita. Ima veći učinak na B-limfocite i, sukladno tome, na aktivnost stvaranja protutijela.

Indikacije. Transplantacija koštane srži. U malim dozama ciklofosfamid se koristi u liječenju autoimunih bolesti, kao što su

kao što su sistemski eritematozni lupus, Wegenerova granulomatoza, idiopatska trombocitopenijska purpura, reumatoidni artritis, dermatomiozitis.

NLR. Pri propisivanju velikih doza moguć je razvoj hemoragičnog cistitisa, kardiotoksičnosti, teške pancitopenije, infekcija i toksičnog oštećenja bubrega. Rjeđe se razvijaju anemija i trombocitopenija. Vrlo rijetko se javljaju anafilaktičke reakcije, hemoragični kolitis, hepatitis i stomatitis.

Interakcija s drugim lijekovima. Ciklofosfamid potencira supresiju koštane srži drugim mijelotoksičnim lijekovima. Moguća je povećana kardiotoksičnost pri primjeni ciklofosfamida s doksorubicinom i povećana hepatotoksičnost pri istodobnoj primjeni s azatioprinom, klorambucilom, glukokortikoidima i ciklosporinom.

Metotreksat

Farmakokinetika. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se 1-4 sata nakon oralne primjene i 40 minuta nakon intravenske primjene. Bioraspoloživost je 60-70%. T 1/2 -10 sati.Izlučuje se uglavnom bubrezima. Dio lijeka veže se za proteine ​​i može ostati u tkivima do 1 mjeseca.

Farmakodinamika. Primjena metotreksata u velikim dozama dovodi do supresije enzima ovisnih o folatu, sinteze purina i, sukladno tome, do smrti proliferirajućih stanica - razvija se pretežno citotoksični učinak.

Kada se propisuje u malim i srednjim dozama, prevladava imunosupresivni učinak lijeka kao rezultat supresije sinteze proupalnih citokina, indukcije apoptoze aktiviranih T-limfocita i inhibicije motiliteta neutrofila. Metotreksat također potiskuje humoralnu komponentu imunološkog sustava i smanjuje koncentraciju imunoglobulina klasa G, M i A.

Indikacije. Lijek druge linije za liječenje reumatoidnog artritisa. Propisuje se za liječenje psorijaze otporne na standardnu ​​terapiju, psorijatičnog artritisa, dermatomiozitisa.

NLR. Mučnina, povraćanje, gubitak apetita, proljev, povećana aktivnost transaminaza. Uz dugotrajnu primjenu metotreksata, 40% pacijenata ima hepatotoksičnost ovisnu o dozi mogući razvoj fibroza i ciroza jetre. Mogući su supresija koštane srži, pneumonitis i anafilaksija. Ima teratogeni i kancerogeni učinak.

Interakcija s drugim lijekovima. Metotreksat povećava hepatotoksičnost drugih lijekova. U kombinaciji s fenilbutazonom povećava se rizik od supresije koštane srži. Penicilini i probenecid* povećavaju, a fenitoin smanjuju koncentraciju metotreksata u plazmi. Paralelna primjena pirimetamina, triamterena, trimetoprima može dovesti do pojačanih toksičnih učinaka metotreksata.

24.9. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA PRIPRAVAKA MONOKLONALNIH ANTITIJELA

Tradicionalno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima, glukokortikoidima i klasičnim imunosupresivima neučinkovito je u 25-50% bolesnika s reumatoidnim artritisom, ne smanjuje aktivnost bolesti i ne sprječava napredovanje osteohondralne destrukcije i invaliditeta bolesnika. Ključnim citokinom u nastanku bolesti smatra se faktor nekroze tumora-alfa, kojeg proizvode monociti, makrofagi, fibroblasti i T-B limfociti. Određuje razvoj kronične upale, uništavanje hrskavice i kosti, gubitak koštane mase, djeluje kao posrednik upalnog odgovora i uključen je u modulaciju imunološkog sustava. TNF-α je važan u razvoju autoimunih i upalnih bolesti. Blokatori TNF-α (infliksimab, adalimumab) koriste se kao lijekovi za liječenje reumatoidnog, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i Crohnove bolesti.

Infliximab (Remicade*) je kimerno IgG1 monoklonsko protutijelo koje se sastoji od 75% ljudskog proteina i 25% mišjeg proteina. Imunosupresiv, ima visok afinitet za TNF-α.

Lijek se brzo veže i tvori stabilan spoj s topivim i transmembranskim oblicima humanog TNF-α, smanjujući njegovu funkcionalnu aktivnost. Specifičnost infliksimaba za TNF-α potvrđuje njegova nesposobnost da neutralizira citotoksični učinak citokina limfotoksina koji koristi iste receptore kao TNF-α.

Farmakokinetika

Farmakokinetički parametri (Cmax, volumen distribucije, AUC) ovise o dozi. C max nakon jedne intravenske infuzije

Zia u dozi od 5 mg/kg iznosi 118 mcg/ml, volumen distribucije je 3 l. Završni T 1/2 -9,5 dana. Prikazuje se unutar 6 mjeseci.

Indikacije za upotrebu

Reumatoidni artritis (ako je prethodno liječenje, uključujući metotreksat, neučinkovito). Crohnova bolest (teški tijek, s neučinkovitošću standardnog liječenja, uključujući glukokortikoide i/ili imunosupresive).

NLR

Alergijske reakcije (odgođenog tipa): mijalgija i/ili artralgija s vrućicom, urtikarija, svrbež, oticanje lica, usana, ruku, disfagija. Korištenje lijeka 2-4 godine nakon zadnje doze popraćeno je razvojem alergijskih reakcija kod većine bolesnika. NDR drugih organa i sustava: vrtoglavica, nesvjestica, "navali" krvi na kožu lica, povišen ili smanjen krvni tlak, mučnina, proljev, dispepsija, anemija, leukopenija, limfadenopatija.

Interakcija s drugim lijekovima

Metotreksat smanjuje stvaranje protutijela na infliksimab i povećava njegovu koncentraciju u plazmi.

Adalimumab. Selektivnim vezanjem na TNF blokira njegovu interakciju s površinskim staničnim receptorima p55 i p75, neutralizirajući funkcije TNF-a. Mijenja biološke odgovore kontrolirane TNF-om, uključujući promjene u adhezijskim molekulama koje uzrokuju migraciju leukocita. Smanjuje koncentraciju C-reaktivni protein, ESR, citokini u serumu

(IL-6).

Farmakokinetika

Sporo se apsorbira. Bioraspoloživost s jednom supkutanom injekcijom od 40 mg je 64%. TS tah - 5 dana. Volumen distribucije na intravenoznu primjenu- 4,7-6 l. Koncentracija u sinovijalnoj tekućini je 31-96% seruma. Izlazi polako. Klirens - 12 ml/h; ovisi o tjelesnoj težini i prisutnosti protutijela na adalimumab. Klirens i T1/2 ne mijenjaju se značajno pri dozi od 0,25-10 mg/kg. Dob ima minimalan učinak na klirens. T 1/2 s intravenskom i supkutanom primjenom - 2 tjedna

(10-20 dana).

Indikacije za upotrebu

Egzacerbacija umjerenog i teškog reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa.

NLR. Glavobolja, vrtoglavica, parestezija, povišeni krvni tlak, mučnina, bol u trbuhu, proljev, dispepsija, anemija, limfopenija. Lokalne reakcije: bol, oteklina, crvenilo, svrbež na mjestu uboda.

Kontraindikacije

Preosjetljivost (uključujući lateks), zarazne bolesti (tuberkuloza), dob ispod 18 godina, trudnoća, dojenje.

Interakcija

Jednokratna i ponovljena primjena s metotreksatom smanjuju klirens adalimumaba za 29 odnosno 44%, ali to ne zahtijeva prilagodbu doze metotreksata i adalimumaba.

Klinička farmakologija i farmakoterapija: udžbenik. - 3. izdanje, revidirano. i dodatni / izd. V. G. Kukesa, A. K. Starodubceva. - 2012. - 840 str.: ilustr.

Sve bolesti iz ove skupine imaju neke zajedničke karakteristike:

• Nastaju kao posljedica poremećaja imunološkog sustava. Imunološke stanice prestaju razlikovati "prijatelje" od "neprijatelja" i počinju napadati vlastito vezivno tkivo.
• Ove bolesti su kronične. Nakon sljedeće egzacerbacije dolazi razdoblje poboljšanja, a nakon toga još jedno pogoršanje.
• Egzacerbacija nastaje kao posljedica djelovanja nekih zajedničkih čimbenika. Najčešće je izazvana infekcijama, izloženošću sunčeve zrake ili u solariju, davanje cjepiva.
• Zahvaćeni su mnogi organi. Najčešće: koža, srce, pluća, zglobovi, bubrezi, pleura i peritoneum (zadnja dva su tanki slojevi vezivnog tkiva koji prekrivaju unutarnje organe i oblažu unutrašnjost prsnog koša odnosno trbušne šupljine).
• Lijekovi koji suzbijaju imunološki sustav pomažu u poboljšanju stanja. Na primjer, glukokortikosteroidi (lijekovi nadbubrežnih hormona), citostatici.

Bez obzira na opći znakovi, svaka od više od 200 bolesti ima svoje simptome. Istina, postavljanje točne dijagnoze ponekad može biti vrlo teško. Dijagnostiku i liječenje provodi reumatolog.

Neki predstavnici

Tipičan predstavnik skupine sistemskih bolesti vezivnog tkiva je reumatizam. Nakon infekcije uzrokovane posebnom vrstom bakterije streptokoka, imunološki sustav počinje napadati vlastito vezivno tkivo. To može dovesti do upale u stijenkama srca, praćene stvaranjem mana srčanih zalistaka, u zglobovima, živčanom sustavu, koži i drugim organima.

"Vizitka" druge bolesti iz ove skupine - sistemski eritematozni lupus - karakterističan je osip na koži lica u obliku "leptira". Također se može razviti upala zglobova, kože i unutarnjih organa.

Dermatomiozitis i polimiozitis su bolesti koje su popraćene upalnim procesima na koži i mišićima. Njihovi mogući simptomi: slabost mišića, povećan umor, otežano disanje i gutanje, groznica, gubitak težine.

Kod reumatoidnog artritisa imunološki sustav napada zglobove (uglavnom male - šake i stopala), s vremenom se deformiraju, njihova pokretljivost je smanjena, sve do potpunog gubitka pokretljivosti.

Sistemska sklerodermija je bolest u kojoj vezivno tkivo koje čini kožu i unutarnji organi, cirkulacija krvi u malim posudama je poremećena.

U Sjögrenovom sindromu, imunološki sustav napada žlijezde, uglavnom žlijezde slinovnice i suzne žlijezde. Pacijenti su zabrinuti zbog suhih očiju i usta, povećanog umora i bolova u zglobovima. Bolest može dovesti do problema s bubrezima, plućima, probavnim i živčanim sustavom, krvnim žilama te povećava rizik od limfoma.

Različite vrste vezivnog tkiva nalaze se u mnogim organima i sustavima našeg tijela. Oni sudjeluju u formiranju strome organa, kože, koštanog i hrskavičnog tkiva, krvi i stijenki krvnih žila. Zato je u njegovim patologijama uobičajeno razlikovati lokalizirane, kada je jedna vrsta ovog tkiva uključena u patološki proces, i sistemske (difuzne) bolesti, u kojima je zahvaćeno nekoliko vrsta vezivnog tkiva.

Anatomija i funkcija vezivnog tkiva

Da bi se u potpunosti razumjela ozbiljnost takvih bolesti, mora se razumjeti što je vezivno tkivo. Ovaj fiziološki sustav sastoji se od:

• međustanični matriks: elastična, retikularna i kolagena vlakna;
• stanični elementi (fibroblasti): osteoblasti, hondroblasti, sinoviociti, limfociti, makrofagi.

Unatoč svojoj pomoćnoj ulozi, vezivno tkivo ima važnu ulogu u funkcioniranju organa i sustava. Ona izvodi zaštitnu funkciju organa od oštećenja i čuva organe unutra normalan položajšto im omogućuje ispravno funkcioniranje. Vezivno tkivo prekriva sve organe i čini sve tekućine u našem tijelu.

Koje se bolesti svrstavaju u sistemske bolesti vezivnog tkiva?

Sistemske bolesti vezivnog tkiva su patologije alergijske prirode u kojima dolazi do autoimunog oštećenja vezivnog tkiva. različitim sustavima. Manifestiraju se različitim kliničkim slikama i karakterizirani su policikličkim tijekom.

Sistemske bolesti vezivnog tkiva uključuju sljedeće patologije:

• nodularni periartritis;

Suvremene kvalifikacije također uključuju sljedeće patologije u skupinu ovih bolesti:

• sistemski vaskulitis.

Svaka od sistemskih bolesti vezivnog tkiva ima opće i specifične znakove i uzroke.

Uzroci

Razvoj sistemske bolesti vezivnog tkiva izazvan je nasljednim uzrokom, ali sam taj uzrok nije dovoljan da pokrene bolest. Bolest se počinje osjećati pod utjecajem jednog ili više etioloških čimbenika. Mogli bi biti:

• Ionizirana radiacija;
• netolerancija na lijekove;
• temperaturni učinci;
• zarazne bolesti koje utječu na imunološki sustav;
• hormonalne promjene tijekom trudnoće ili;
• netolerancija na određene lijekove;
• povećana insolacija.

Svi gore navedeni čimbenici mogu izazvati promjene u imunološkom sustavu koje pokreću. Praćeni su stvaranjem protutijela koja napadaju strukture vezivnog tkiva (fibroblaste i međustanične strukture).

Opći znakoviSve patologije vezivnog tkiva imaju zajedničke znakove:

1. Značajke strukture šestog kromosoma koje uzrokuju genetsku predispoziciju.
2. Početak bolesti manifestira se blagim simptomima i ne percipira se kao patologija vezivnog tkiva.
3. Neki simptomi bolesti su identični.
4. Poremećaji obuhvaćaju više tjelesnih sustava.
5. Dijagnoza bolesti provodi se prema sličnim shemama.
6. U tkivima se otkrivaju promjene sa sličnim karakteristikama.
7. Pokazatelji upale u laboratorijskim pretragama su slični.
8. Jedan princip liječenja raznih sistemskih bolesti vezivnog tkiva.

Liječenje

Kada se pojave sistemske bolesti vezivnog tkiva utvrđuje reumatolog laboratorijske pretrage stupanj njihove aktivnosti određuje taktiku daljnje liječenje. U blažim slučajevima, pacijentu se propisuju male doze kortikosteroidnih lijekova i. Uz agresivan tijek bolesti, stručnjaci moraju propisati veće doze kortikosteroida pacijentima i, ako je terapija neučinkovita, nadopuniti režim liječenja citostaticima.

Kada se sistemske bolesti vezivnog tkiva javljaju u teškom obliku, koriste se tehnike plazmafereze za uklanjanje i suzbijanje imunoloških kompleksa. Paralelno s ovim metodama terapije, pacijentima se propisuje tijek zračenja limfnih čvorova, što pomaže u zaustavljanju proizvodnje protutijela.

Posebice je potreban strogi medicinski nadzor za liječenje bolesnika koji u anamnezi imaju reakcije preosjetljivosti na određene lijekove, hranu itd.
Kada se otkriju promjene u sastavu krvi, rođaci onih pacijenata koji se već liječe zbog sustavnih patologija vezivnog tkiva također su uključeni u rizičnu skupinu.

Važna komponenta liječenja takvih patologija je Pozitivan stav pacijenta tijekom terapije i želju da se riješi bolesti. Značajnu pomoć mogu pružiti članovi obitelji i prijatelji oboljelog, koji će ga podržati i omogućiti mu da osjeti puninu svog života.

Kom liječniku da se obratim?

Difuzne bolesti vezivnog tkiva liječi reumatolog. Po potrebi se zakazuje konzultacija drugih specijalista, prvenstveno neurologa. U liječenju mogu pomoći dermatolog, kardiolog, gastroenterolog i drugi liječnici, budući da difuzne bolesti vezivnog tkiva mogu zahvatiti bilo koji organ ljudskog tijela.

Mješovita bolest vezivnog tkiva je rijedak poremećaj karakteriziran koegzistencijom sistemskog eritemskog lupusa, sistemske sklerodermije, polimiozitisa ili dermatomiozitisa i reumatoidnog artritisa s vrlo visokim titrom cirkulirajućih antinuklearnih ribonukleoproteinskih (RNP) autoantitijela. Karakterističan je razvoj edema šake, Raynaudovog fenomena, poliartralgije, upalne miopatije, ezofagealne hipotenzije i plućne disfunkcije. Dijagnoza se temelji na analizi kliničke slike bolesti i otkrivanju protutijela na RNP u nedostatku protutijela karakterističnih za druge autoimune bolesti. Liječenje je slično onom za sistemski eritematozni lupus i uključuje upotrebu glukokortikoida za umjerenu do tešku bolest.

Miješana bolest vezivnog tkiva (MCTD) javlja se diljem svijeta u svim rasama. Najveća incidencija javlja se u mladost i drugom desetljeću života.

Kliničke manifestacije mješovite bolesti vezivnog tkiva

Raynaudov fenomen može nekoliko godina prethoditi drugim manifestacijama bolesti. Često prve manifestacije mješovita bolest vezivno tkivo može nalikovati nastupu sistemskog eritemskog lupusa, sklerodermije, reumatoidnog artritisa, polimiozitisa ili dermatomiozitisa. Međutim, bez obzira na prirodu početnih manifestacija bolesti, bolest je sklona progresiji i širenju s promjenom prirode kliničke manifestacije.

Najčešće stanje je oticanje šaka, osobito prstiju, zbog čega podsjećaju na kobasice. Promjene na koži nalikuju onima koje se viđaju kod lupusa ili dermatomiozitisa. Rjeđe su kožne lezije slične onima koje se vide kod dermatomiozitisa, kao i ishemijska nekroza i ulceracija vrhova prstiju.

Gotovo svi pacijenti žale se na poliartralgiju, 75% ima očiti znakovi artritis. Artritis obično ne dovodi do anatomskih promjena, ali se mogu pojaviti erozije i deformiteti, kao kod reumatoidnog artritisa. Uobičajena je slabost proksimalnih mišića, sa ili bez osjetljivosti.

Oštećenje bubrega javlja se u otprilike 10% bolesnika i često je blago, ali u nekim slučajevima može dovesti do komplikacija i smrti. U mješovitoj bolesti vezivnog tkiva senzorna neuropatija trigeminalnog živca razvija se češće nego u drugim bolestima vezivnog tkiva.

Dijagnoza mješovite bolesti vezivnog tkiva

Kod svih bolesnika koji boluju od SLE, sklerodermije, polimiozitisa ili RA treba posumnjati na mješovitu bolest vezivnog tkiva ako se razviju dodatne kliničke manifestacije. Prije svega, potrebno je provesti studiju o prisutnosti antinuklearnih protutijela (ARA), protutijela na nuklearni antigen koji se može ekstrahirati i RNP. Ako su dobiveni rezultati u skladu s mogućim CTD-om (na primjer, detektira se vrlo visok titar protutijela na RNA), ispitivanja koncentracije gama globulina, komplementa, reumatoidnog faktora, protutijela na Jo-1 antigen (histidyl-tRNA) treba provesti kako bi se isključile druge bolesti -sintetaza), antitijela na ribonukleazu rezistentnu komponentu nuklearnog antigena koji se može ekstrahirati (Sm) i dvostruku spiralu DNA. Plan daljnjih istraživanja ovisi o postojećim simptomima oštećenja organa i sustava: miozitis, oštećenje bubrega i pluća zahtijevaju odgovarajuće dijagnostičke metode (osobito MRI, elektromiografiju, biopsiju mišića).

Gotovo svi pacijenti imaju visoke titre (često >1:1000) antinuklearnih protutijela detektiranih fluorescencijom. Protutijela na nuklearni antigen koji se može ekstrahirati obično su prisutna u vrlo visokim titrima (>1:100 000). Karakteristična je prisutnost antitijela na RNP, dok su antitijela na Sm komponentu ekstrahiranog nuklearnog antigena odsutna.

U dovoljno visokim titrima može se otkriti reumatoidni faktor. ESR je često povišen.

Prognoza i liječenje mješovite bolesti vezivnog tkiva

Desetogodišnje preživljenje je 80%, ali prognoza ovisi o težini simptoma. Glavni uzroci smrti su plućna hipertenzija, zatajenje bubrega, infarkt miokarda, perforacija debelog crijeva, diseminirane infekcije i cerebralna hemoragija. Neki pacijenti mogu održati dugotrajnu remisiju bez ikakvog liječenja.

Početno liječenje i liječenje miješane bolesti vezivnog tkiva slično je onom kod sistemskog lupusa eritematozusa. Većina bolesnika s umjerenom do teškom bolešću reagira na liječenje glukokortikoidima, osobito ako se ono započne dovoljno rano. Bolest blagi stupanj uspješno kontrolira salicilatima, drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima, antimalarikima, au nekim slučajevima niskim dozama glukokortikoida. Teška oštećenja organa i sustava zahtijevaju primjenu visokih doza glukokortikoida (na primjer, prednizolona u dozi od 1 mg / kg 1 puta dnevno, oralno) ili imunosupresiva. Ako se razvije sistemska skleroza, provodi se odgovarajuće liječenje.